Vlaanderen wereldtop in aidsonderzoek

De meest gebruikte en de meest beloftevolle aidsremmers hebben Vlaamse wortels. Vlaanderen hoort dankzij het Mechelse Tibotec-Virco, het Tropisch Instituut in Antwerpen en het Rega-instituut in Leuven meer dan ooit tot de wereldtop voor aidsonderzoek.

Aidsremmers, medicijnen die het aidsvirus in bedwang moeten houden, zijn booming business. Miljoenen nieuwe hiv-besmettingen per jaar en tot nader order nauwelijks hoop op een werkzaam vaccin tegen het virus: geen wonder dat zowat alle grote farmabedrijven hiv-onderzoek als een prioriteit behandelen. De Vlaamse inbreng in dit hiv-productontwikkelingsgeweld maakt indruk.

“We mogen wel wat chauvinistisch zijn, want de grond hier is toch wel heel vruchtbaar geweest voor hiv-onderzoek”, zegt Wim Parys, topman voor productontwikkeling bij het Mechelse Tibotec. Hij doelt op het Tropisch Instituut in Antwerpen, het Rega-instituut en Tibotec. “De Vlaamse kennis rond hiv is vandaag wereldwijd verspreid geraakt”, stelt Paul Stoffels. Die was samen met Rudi Pauwels jarenlang de drijvende kracht achter het biotechbedrijf uit Mechelen, maar is tegenwoordig voorzitter van de divisie onderzoek en ontwikkeling bij Johnson & Johnson (J&J), het moederbedrijf van Tibotec-Virco en Janssen Pharmaceutica.

De impact van Vlaams onderzoek

Wereldwijd zijn er 22 aidsremmers ter beschikking van seropositieven. Twee daarvan werden ontdekt in de labo’s virologie in het onopvallende gebouw van het Leuvense Rega-instituut. Een derde aidsremmer – en weldra een vierde (zie kader: Tibotec verwacht goedkeuring begin 2008) – zag het licht in een bedrijvenpark naast de E19 in Mechelen, bij Tibotec-Virco.

Tibotec en Rega zijn bepaald geen onbekenden van elkaar. De twee hadden en hebben kleinere samenwerkingsprojecten lopen. En het was Tibotec-stichter Rudi Pauwels die als doctoraatsstudent op het Rega-instituut een handig systeem ontwikkelde om producten op grote schaal te screenen op hun activiteit tegen hiv. Daaruit kwam een veelbelovende productfamilie naar voren: de Tibo’s. Op basis van die stoffen ontwikkelden buitenlandse farmabedrijven drie aidsremmers. De naam Tibo is vandaag nog terug te vinden in Tibotec, het bedrijf dat Rudi Pauwels midden jaren negentig oprichtte om producten tegen hiv te ontwikkelen. Later kwam Stoffels erbij en werd ook de diagnosticatak Virco opgericht, en in 2002 werd Tibotec-Virco overgenomen door J&J. Pauwels koos enkele jaren geleden opnieuw voor een academische carrière, Stoffels stootte door naar een topfunctie bij J&J.

Vorig jaar lanceerde Tibotec-Virco onder de naam Prezista zijn eerste succesvolle product. Die voltreffer kwam niet zomaar uit de lucht vallen, want Tibotec was intussen uitgegroeid tot ‘s werelds grootste hiv-onderzoekscentrum. “Nergens zijn er meer mensen op een plaats met hiv-onderzoek bezig. Hier in België ruim 500 en nog eens 50 in de VS”, zegt Stoffels.

Tibotec-Virco koestert in zijn vriezers ook een gigantische collectie van ruim 300.000 hiv-virussen. Zegt Werner Verbiest, algemeen directeur Virco: “Ze zijn volledig gekarakteriseerd op hun resistentiepatroon. Die informatie voedt de diagnostiek en de ontdekking van nieuwe medicijnen.”

De aanpak loont, zo blijkt uit de pijplijn van Tibotec. “Prezista was een heel grote doorbraak. Als we daar dan een andere stof met een ander mechanisme – zoals bijvoorbeeld TMC 125 – bij kunnen geven, levert dat voor patiënten ongeziene resultaten. Dat is het schitterende: onze twee producten zijn heel complementair”, legt Parys uit. Ook het moederhuis gelooft volop in de aanpak van Tibotec en heeft vlot 50 miljoen euro geïnvesteerd in een nieuwe fabriek in Geel voor de ontwikkeling en productie van TMC 125.

“De hele hiv-portfolio is belangrijk voor J&J”, benadrukt Stoffels. “Dat vertaalt zich ook in de investeringen die er vandaag in worden gedaan: 400 tot 500 miljoen dollar per jaar.” Parys wijst erop dat Tibotec-Virco intussen de hoofdzetel is geworden van het virologische onderzoek en ontwikkeling binnen J&J. Het bedrijf doet onder meer ook onderzoek naar tuberculose en hepatitis. “Voor hepatitis C zijn we vandaag wereldleider”, aldus Stoffels, die aangeeft dat Tibotec ook werkt op microbicides, preventieve middelen tegen hiv.

Intussen werkt de J&J-dochter al aan een volgende generatie producten. “Het is enorm belangrijk om innovatief te blijven denken rond aidstherapie”, zegt Parys. “Het zou nog zoveel beter zijn als een patiënt zijn pillen maar maandelijks moet nemen.” Stoffels sluit zich daarbij aan. “Een patiënt die vandaag geïnfecteerd geraakt moet misschien vijftig jaar aidsremmers nemen”, zegt hij. “Wij kunnen niet voorspellen wat de nevenwerkingen kunnen zijn na tien jaar. Er moet dus blijvend onderzoek gebeuren.”

Op lange termijn biedt de piste van gentherapie een sprankeltje hoop volgens de J&J-topman. “Kijk, het virus dringt de cel binnen en plant zich in het chromosoom van de mens. Dat is daar nooit meer uit te krijgen tenzij de cel doodgaat. Om een mens te genezen moet je in elke cel dat stukje DNA eruit knippen. Met gentherapie is het misschien mogelijk, binnen tien, twintig of dertig jaar, om dat ook te doen en zo de patiënt te genezen.”

Tibotec-Virco is ondanks zijn succes toch bezorgd: het bedrijf heeft het moeilijk om competitief te blijven op het vlak van salarissen. “Een groot probleem van dit land”, vindt Stoffels. “Het is voor ons heel moeilijk om toptalent weg te halen uit het buitenland. Wij concurreren hier niet met Gent of met Leuven maar met Harvard, Boston, San Francisco, San Diego en Singapore.”

De academische voedingsbodem

Geld, of het gebrek eraan, is ook een van de problemen van het Rega-instituut, dat niettemin net als Tibotec uiterst succesvol is bij het onderzoek naar aidsremmers. Maar omdat Rega als academisch centrum de ontwikkeling niet zelf voor zijn rekening kon nemen, gaf het de licentie aan het Amerikaanse biofarmabedrijf Gilead. Of Rega indertijd niet bij Janssen Pharma ging aankloppen? “Ja, maar men was daar niet fel geïnteresseerd”, zegt professor Jan Balzarini, die aan Rega de afdeling virologie en chemotherapie leidt. “Dr. Paul Janssen ontwikkelde liever producten die binnen zijn bedrijf waren ontdekt.”

Begin jaren negentig werkte het Rega nauw samen met de groep uit Beerse. Volgens Balzarini verlopen de contacten met Janssen en Tibotec nog altijd zeer vlot, hoewel het nooit meer tot een uitgebreide samenwerking is gekomen. “Hebben we iets interessants zullen we zeker met hen praten, maar niet alleen met hen”, aldus Balzarini.

Dat de rol van het Rega-instituut in hiv-onderzoek minder bekend is, vindt Balzarini niet erg. Nochtans is hij, samen met zijn voorganger Erik De Clercq, de vader van tenofovir, momenteel het meest gebruikte middel tegen hiv en beter bekend onder de merknaam Viread. “We worden liever gerust gelaten en hoeven niet voortdurend in het voetlicht te staan”, zegt de 54-jarige professor virologie. “De internationale erkenning is er. Wat moeten we nog meer hebben? Men kent ons op congressen en men weet dat onze gegevens betrouwbaar zijn. We hebben met andere woorden een zeer grote geloofwaardigheid en veel aanzien. Voor een wetenschapper is dat het enige wat belangrijk is.”

Tenofovir werd begin jaren negentig ontdekt dankzij een jarenlange samenwerking met een labo uit Praag. De aidsremmer kwam in 2001 versneld op de markt en werd in 2004 geïntegreerd in een combinatiepil van twee producten. Midden vorig jaar werd Viread ook opgenomen in Atripla, dat drie remmers combineert en patiënten in staat stelt met één pil per dag het virus te onderdrukken zonder risico op snelle resistentie. Tenofovir is nu het meest gebruikte product voor hiv-behandeling. “Een voltreffer”, zegt Balzarini.

Gilead zorgde voor de klinische ontwikkeling, voor de productie en de distributie. Het betaalt royalty’s aan de Praagse en Leuvense universiteit, die na belastingen de koek verdeelt en een deel doorschuift naar het Rega. “Met dat geld kunnen we extra onderzoek doen, nieuw personeel aantrekken en nieuwe projecten aannemen”, zegt Balzarini, die verbazingwekkend nuchter blijft daarbij. “Het geeft voldoening aan iets te hebben meegewerkt dat zijn vruchten afwerpt, maar we hebben ook voor een stuk geluk gehad.”

Balzarini prijst zich gelukkig met de samenwerking met Gilead. En dat doet ook Etienne Davignon. Sinds 1990 zit hij bij Gilead in de raad van bestuur. Davignon bouwde ook een aandelenpakket op dat tegen de huidige koers 15,7 miljoen euro waard is. Of een nieuwe samenwerking mogelijk is, is nog niet zeker. “Gilead heeft die ontwikkeling en marketing fantastisch gedaan, maar zij groeiden mede dankzij onze producten fors en hebben ondertussen andere hiv-producten ontwikkeld. Dus welke kans krijgen onze volgende producten daar later? We moeten goed uitkijken aan wie we licenties geven. Gelukkig krijgen wij daarbij steun van het Leuven Research & Development (LRD) van de KU Leuven, dat samen met ons helpt zoeken naar firma’s en de contracten onderhandelt.”

Op de lauweren rusten doet Balzarini’s team intussen zeker niet. “Er is heel wat werk aan de winkel. Het virus is zo slim en vernuftig; het is de kampioen van de mutatie.” Dat maakt ook een vaccin tegen aids zo moeilijk. Net als de meeste collega’s is Balzarini pessimistisch, en hij durft meteen ook het huidige onderzoeksbeleid in vraag stellen. “Het is een piste die moet gevolgd worden, maar er gaat wel waanzinnig veel geld naartoe.”

De professor hecht nu vooral veel belang aan het onderzoek naar en de ontwikkeling van zogenaamde microbiciden of antivirale middelen die moeten worden ingebracht of ingenomen bij de vrouw vóór het seksuele contact. “Dat is een totaal andere aanpak, maar wel iets waar ook wij mee bezig zijn.”

Nochtans loopt ook de ontwikkeling van microbiciden niet op wieltjes. “Een van de producenten kreeg in 2002 een enorme tegenslag. Tijdens de klinische onderzoeksfase tastte het microbicide de wand van de vagina aan, waardoor het virus sneller kon toeslaan en er in de behandelde groep meer infecties waren dan in de placebogroep”, legt Balzarini uit. “Het was rampzalig. In 2007 herhaalde de geschiedenis zich voor een ander product.”

Ondanks de voortrekkersrol van het Rega-instituut in hiv-onderzoek ontsnapt ook de afdeling van Balzarini niet aan budgetperikelen. “We moeten EU-fondsen aanvragen, en ook in eigen land voortdurend een beroep doen op fondsen. Bedelen zou ik het niet noemen, maar we moeten continu inspanningen doen om kredieten aan te vragen, terwijl de concurrentie almaar harder wordt. Gelukkig hebben wij nog royalty-inkomsten van producten die we in licentie hebben gegeven, want daarmee betalen we voor een deel onze mensen. Zonder dat geld was onze groep kleiner en zouden ook de output en onze succesratio automatisch lager liggen.”

“Onderzoek is duur en het personeelsbudget van zestig man moeten we grotendeels zelf betalen. Het aantal vaste mandaten van de KU Leuven hier bij ons is ook miniem. Het zijn er welgeteld zes, dus voor de rest moeten we geld vinden en fondsen aanvragen. Wij moeten bovendien als departement inleveren aan universitaire mandaten in plaats van uitbreiden. Je kan je dus wel vragen stellen bij de situatie op dit moment aan de universiteit.”

Balzarini heeft naast zijn onderzoek en financiële perikelen nog andere kopzorgen. “Mensen die bij ons hun doctoraat halen, zijn gegeerd in de industrie. Farmaceutische firma’s hebben hier misschien al vijf of zes keer iemand weggeplukt. Nu, in hun plaats zou ik het ook zo doen. Als de universiteit die mensen geen profiel van loopbaandoorstroming kan bieden zoals nu vaak het geval is, hebben toponderzoekers natuurlijk weinig reden om te blijven.”

Door Bert Lauwers