Geen business als genenbusiness

Nu het menselijk DNA in kaart is gebracht, staan we weer een heel stuk dichter bij een juist begrip van hoe de mens in elkaar zit. Celera Genomics verdient nu al geld met de ontdekking. Maar ook voor de Vlaamse biotechbedrijven Devgen en Galapagos is het ‘Boek des Levens’ van goudwaarde.

Het getal van de Duivel mag dan wel 666 zijn, dat van de Mens is in elk geval 26.588, althans volgens Celera Genomics. Het bedrijf van biotechpaus Craig Venter publiceerde twee weken geleden die conclusie in het wetenschappelijke blad Science. Celera was niet het enige bedrijf dat zich concentreerde op de ontrafeling van het menselijk genoom. De grote rivaal was het Human Genome Project. Dat ‘publieke initiatief’ publiceerde gelijktijdig in Nature – dat andere toonaangevende tijdschrift voor wetenschappers – een afwijkende conclusie. Het consortium komt tot 31.000 menselijke genen.

Voorlopig is het onduidelijk wie het bij het rechte eind heeft, maar één zaak lijkt nu wel zeker: er zijn veel minder genen nodig om een mens te bouwen dan men vroeger dacht. En dat is goed nieuws voor de Vlaamse biotechbedrijven Devgen en Galapagos Genomics.

“De publicatie van de genoominformatie is geen eindpunt, maar het begin van een nieuwe era in de biologie,” zegt Torik Ayoubi, wetenschappelijk adviseur bij het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie (VIB). Via de recente ontwikkelingen op technologisch vlak en omdat nu het genoom in zijn geheel bekend is, wordt het mogelijk om een totaalbeeld te krijgen. Deze nieuwe aanpak heet in vakjargon systeembiologie. Zegt Ayoubi: “Eigenlijk werk je niet langer gen per gen – de reductionistische benadering – maar bestudeer je de mens als geheel van genen en cellen. Daaruit zouden belangrijke nieuwe inzichten moeten komen.”

Eeuwige rivalen

Celera en het Human Genome Project vechten een zware onderlinge strijd uit. Ten eerste wil Celera zijn ontdekkingen commercialiseren, terwijl het Human Genome Project een joint venture is van door de belastingbetaler gefinancierde laboratoria. Bovendien zou de kwaliteit van het materiaal dat Celera aanbiedt, nogal variëren. En terwijl de gegevens van het Human Genome Project publiek toegankelijk zijn, kost bij Celera een ‘abonnement’ voor de farmabedrijven tussen 5 en 20 miljoen dollar.

Ook het VIB vroeg begin dit jaar een offerte voor een ‘licentie’ als onderzoeksinstelling. In hun geval bood Celera contractvoorwaarden die bijvoorbeeld ook gelden voor het Zweedse Karolinska Institut, het Max Planck Institut. Het gaat dan om een prijs van 15.000 dollar per gebruiker en per jaar. Op voorwaarde dat je minstens drie jaar de licentie aanhoudt en op voorwaarde dat je minstens tien gebruikers zou nemen. Zegt Ayoubi: “We hebben bezoek gehad van Celera-mensen toen hun product nog niet helemaal af was. Onze wetenschappers waren echter niet overtuigd van de meerwaarde op dat moment. Voor een groot farmaconcern kan de uitgave misschien te verantwoorden zijn, voor fundamentele onderzoekscellen lijkt me de prijs enigszins buiten proportie.”

De twee rivalen gebruikten overigens ook verschillende methoden. Het publieke project, dat met zijn activiteiten aanving in 1990, werkte stapsgewijs. Het begon met relatief grote brokken DNA om die dan geleidelijk op te breken in kleinere stukken. Celera kwam als uitdager – het werd opgericht in 1998 – met een nieuwe methode, die bekendstaat als whole-genome shotgunning. Daarbij schoten wetenschappers het hele genoom aan flarden en verlieten zich vervolgens op computerprogramma’s om alles weer in elkaar te passen.

De teams hebben nu hun onderzoeksresultaten in rivaliserende tijdschriften gepubliceerd. Celera deed dat, ironisch genoeg, in Science, een publicatie zonder winstoogmerk. De bijdrage van het openbare project verscheen in Nature, een commercieel magazine.

De onderzoekers gaan trouwens zwaar met elkaar in de clinch. Sommige leden van het openbare project vinden dat Celera zijn afhankelijkheid van publieke gegevens heeft verdoezeld. Het Amerikaanse bedrijf gebruikte die als aanvulling bij zijn eigen data om een nauwkeuriger resultaat te krijgen. Ze beweren dat Celera zonder de publieke gegevens niet tot een zinvolle sequentie had kunnen komen. Celera wijst er intussen op dat de gegevensbanken van het openbaar project vol zaten met verwarringscheppend DNA van de micro-organismen die een essentieel onderdeel uitmaakten van de methode die het gebruikte.

Toch hoeft de concurrentie geen slechte zaak te zijn. Wat is er wetenschappelijk meer verantwoord dan twee relatief onafhankelijke versies van het genoom, die – gelukkig – min of meer overeenstemmen?

En dan nu de functie

Voor een onderneming als het Vlaamse Devgen betekent de dubbele publicatie meer dan een mijlpaal in de biotechgeschiedenis. De onderzoeksresultaten hebben een rechtstreekse impact op hun activiteiten. Devgen werkt met de worm C. Elegans als modelsysteem. Het genetisch materiaal van de worm is al langer ontrafeld. Het doorzichtige beestje heeft 18.000 genen. Nu wordt duidelijk dat het verschil met de mens dus minder groot is dan aanvankelijk werd verondersteld. “Ons modelsysteem heeft hierdoor aan waarde gewonnen,” zegt chief executive officer Thierry Bogaert.

In de jaren ’80 schatte een van de pioniers van de genetica, Walter Gilbert, het aantal menselijke genen op ongeveer 100.000. Recentere schattingen liepen aanzienlijk uit elkaar. Steunend op eerdere resultaten schoof Craig Venter, de baas van Celera, aanvankelijk een cijfer tussen 50.000 en 80.000 naar voren. Incyte Pharmaceuticals en Human Genome Sciences, twee andere Amerikaanse firma’s die zich hebben beziggehouden met eigen onderzoek van het menselijk genoom, gewaagden van aantallen tussen 120.000 en 150.000.

Om maar te zeggen hoever je ernaast kunt zitten. Hoewel sommige cynici hebben aangevoerd dat hogere aantallen de geneesmiddelenbedrijven er misschien kunnen toe brengen om meer neer te tellen voor de toegang tot de genoomgegevensbanken die door deze firma’s worden bijgehouden. Overigens beweren beide bedrijven nog steeds dat de 30.000 genen waarover Celera en het publieke initiatief spreken, een onderschatting zijn.

“Maar hun gegevens zijn niet publiek toegankelijk,” vertelt Ayoubi. “Wie uiteindelijk gelijk heeft, zal moeten blijken. Maar in ieder geval zijn er bij de 15.000 genen die voor de bekendmaking van het ‘Boek des Levens’ al bekend waren, nog eens 15.000 bijgekomen. Dat betekent dat het beeld waarop de onderzoekers zich kunnen baseren aanzienlijk is verruimd.”

De waarde van het ontrafelde DNA staat dus buiten kijf. Celera verdient er momenteel zelfs geld aan. “Maar,” zo zegt Hilde Windels, chief financial officer (CFO) van Devgen, “die waarde is slechts tijdelijk. De sequentie op zich is onbruikbaar.” Nu de sequentie beschikbaar is, winnen nieuwe disciplines aan belang.

De belangrijkste zijn functional genomics, de bepaling van de functies van de genen, en proteomics, de studie van de eiwitten in organismen. Het betekent bijna per definitie dat de gegevens van Celera en Incyte steeds goedkoper zullen worden. Zegt Thierry Bogaert: “Je merkt dan ook dat beide spelers proberen zich op het vlak van proteomics en functional genomics te versterken.”

Zo kondigde Celera al aan de volgende jaren massaal te willen investeren in proteomics. Incyte ziet blijkbaar meer in partnerships en ging in dat verband in november vorig jaar een alliantie aan met Galapagos Genomics, de joint venture tussen het Mechelse Tibotec en het Nederlandse Crucell. Galapagos maakt de genendatabase van Incyte klaar voor screening en kan desgewenst ook zelf de functionele screening voor de abonnees van Incyte uitvoeren.

Of Devgen dan met Celera praat? Zegt Hilde Windels: “Wij hebben onze contacten. Maar niet alleen met Celera.” Beide bedrijfjes zijn jong, maar voelen zich gelukkig met de huidige evolutie. Allebei werken ze op het terrein van de functional genomics en hun belang neemt nu aanzienlijk toe. Zegt Peter Tomme, wetenschappelijk directeur van Galapagos: “Tot op heden hadden we geen licentie op de databank van Celera, want we werken samen met Incyte. Maar dat het genoom nu volledig is, laat ons toe ons onderzoek beter te stroomlijnen.

De mens in de muis

Een bijkomende verrassing die blijkt uit het ‘Boek des Levens’, is dat de genetische verschillen tussen mensen en andere soorten kleiner lijken dan werd verondersteld. Celera maakte bekend dat het genoom van de muis – het labwerkpaard bij uitstek – bijna helemaal in kaart was gebracht. De laatste gemeenschappelijke voorvader van de muis en de mens leefde waarschijnlijk 100 miljoen jaar geleden. Toch vonden volgens Dr. Venter de wetenschappers van het bedrijf slechts 300 genen die mensen wel hebben en muizen niet.

Het openbare project noemt weliswaar niet zo’n precies getal, maar komt tot een vergelijkbare algemene conclusie op basis van publiek beschikbare genoomgegevens van de muis. Een redelijke benadering zou zijn dat het menselijk genoom een muizengenoom is, dat werd opgebroken in stukken en dan op een andere manier weer in elkaar gepast. De exacte genetische volgorde van de gedeelde genen zijn bij de twee soorten verschillend, zodat de proteïnen die eruit voortkomen geen identieke kopieën van elkaar zijn. Maar ze liggen wel erg dicht bij elkaar.

Het ziet er bijgevolg naar uit dat het verschil tussen mensen en muizen eerder te maken heeft met de manier waarop genen geordend zijn dan met wat ze in werkelijkheid teweegbrengen.

Net zoals cellen afsterven, wanneer ze niet meer bruikbaar zijn tijdens het ontwikkelingsproces, zo sterven ook genen uit wanneer ze overbodig worden tijdens het evolutieproces.

Het menselijk genoom draagt ook de sporen van dat proces. Het is namelijk bezaaid met pseudogenen. Die zien er op het eerste gezicht uit als gewone genen, maar het mangelt hen aan de nodige bijkomende attributen om de cel die ze bewonen ertoe te brengen hen te kopiëren.

Het bestaan van pseudogenen is één reden waarom het moeilijk is om een precies cijfer te plakken op het aantal genen in het menselijk genoom.

Nieuwe medicijnen

Tot daar de wetenschap. Maar wat is nu het nut van dat alles? De grootste verwachtingen voor het gebruik van de gegevens ligt uiteraard bij de geneeskunde, vooral dan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Een voor de hand liggende aanpak daarbij is te zoeken naar genen die proteïnen produceren die gelijken op de bestaande mikpunten van geneesmiddelen.

Op dat punt komt bijvoorbeeld Devgen op het toneel. Ben Tan, chief scientific officer van het Gentse bedrijfje: “Of de mens nu uit 20.000 of 60.000 genen bestaat, dan nog blijft de vraag welke eiwitten die genen produceren. Wij kunnen nu al bij de worm het ziekteproces nabootsen en vervolgens naar processen zoeken om hem te genezen. Dat kan op het genetische niveau of met chemische verbindingen.”

Zo worden vandaag al genen door farmaceutische bedrijven bestudeerd; bijvoorbeeld het gen dat zorgt voor de productie van het eiwit 5-HT3B dat voor de aanmaak serotonine instaat, de basisstof waarop het antidepressivum Prozac zich richt. De mogelijkheid bestaat dat er nog heel wat potentiële doelwitten zullen worden gevonden naarmate elk van de genen in de sequentie nauwkeurig wordt omschreven. Op dit ogenblik zijn er maar 500 menselijke genen – of beter gezegd hun producten – bekend die het doelwit zijn van bestaande geneesmiddelen. Ook al zou uiteindelijk blijken dat slechts 10% van het menselijk genoom verantwoordelijk is voor proteïnen die goede doelwitten vormen voor medicijnen, dan nog zou de inventaris verzesvoudigen.

Dat potentieel omzetten in geneesmiddelen zal echter heel wat tijd en geld vergen. Een ander aspect van het genoom kan echter meer onmiddellijke voordelen opleveren, meer bepaald de analyse van de single nucleotide polymorfie (SNP).

SNP’s, zoals hun naam doet uitschijnen, zijn plekken waar de genomen van individuen slechts in één genetische letter verschillen. Waarschijnlijk zijn ze om twee redenen belangrijk. In de eerste plaats kunnen ze worden gebruikt als wegwijzers. Elk SNP wordt verondersteld een zelfstandige evolutionaire oorsprong te hebben.

Wanneer twee mensen er dus één gemeen hebben, is de kans groot dat ze ook dezelfde versie van de genen delen die zich in de buurt van die SNP bevinden. SNP’s kunnen dus optreden als merkteken voor bepaalde versies van genen, inbegrepen de versies die mensen vatbaar maken voor ziekten. De tweede reden waarom SNP’s medisch belangrijk zijn, is dat sommige onder hen mee aan de basis liggen van die verschillende genenversies.

In die context is één van Celera’s bevindingen wel bijzonder intrigerend. De onderzoekers van de firma hebben ontdekt dat minder dan 1% van de SNP’s de samenstelling van een proteïne lijken te wijzigen. Dat zou kunnen betekenen dat de genetische verscheidenheid van de mens het resultaat is van slechts enkele duizenden kleine verschillen tussen de proteïnen.

Uiteraard kunnen, zoals iedere kaartspeler weet, zelfs een paar dozijn verschillen, laat staan duizenden, in een enorm aantal combinaties worden geschud. Maar die bevinding bevestigt wel de mening dat de homo sapiens een jonge soort is, te jong om een significante genetische verscheidenheid te hebben kunnen opbouwen.

And the winner is …

Wie heeft er nu uiteindelijk de wedren gewonnen? Het hangt ervan af aan wie men die vraag stelt. De vorsers van het publieke project, die zich op hun tenen getrapt voelden door het feit dat, toen Celera van start ging, ze de suggestie meekregen om hun matten maar op te rollen, zijn er duidelijk van overtuigd dat zij hebben gewonnen. Gegeven het feit dat Celera er uiteindelijk voor koos ook gegevens uit de openbare databases in zijn analyse op te nemen, lijkt dat een terechte mening.

Achteraf bekeken bleek het tijdschema van de onderneming te ambitieus te zijn, zeker als de prijs diende neer te komen op een volledige, enkel door Celera opgestelde sequentie.

Men gaat dan wel voorbij aan een belangrijker punt. Hoewel de vorsers van Celera integere wetenschappers zijn, moeten ze uiteindelijk toch verantwoording afleggen ten opzichte van hun aandeelhouders. Hun sequentie hoeft niet ideologisch zuiver te zijn. Het volstaat dat ze juist is, en accuraat en gedetailleerd genoeg om de basis te kunnen vormen van de pakketten genetische informatie met ‘toegevoegde waarde’ waarmee de onderneming op dit ogenblik geld verdient.

En geld verdienen doet ze. Naar eigen zeggen heeft Celera een veertigtal grote farmaconcerns onder contract. Maar waarom betalen die elk miljoenen dollars voor informatie die ook publiek beschikbaar is?

“Voor hen telt drie maanden voorsprong op de concurrentie,” zegt Ayoubi. Maar dat model is niet helemaal waterdicht. Want Celera belooft zijn klanten om die voorsprong te handhaven. Door nu zijn databank ook vol te stouwen met het genoom van de muis, lijkt het bedrijf die belofte ook na te komen. Het is echter de vraag of dat ook zo blijft.

De echte winnaar is tot nader order de wetenschap. Toen Celera zijn stoutmoedige gok waagde in 1998, reageerde het openbaar project daarop met een stevige versnelling. Zonder die aansporing zou het onwaarschijnlijk zijn dat u dit artikel vandaag te lezen zou hebben gekregen.

Copyright: The Economist.

Bewerking: Roeland Byl.