Diether Lambrechts en Jiska van der Reest over kankeronderzoek: ‘We evolueren naar een individuele therapie’

Marathons lopen, niet roken en gezond eten: een mens kan alles goed doen en toch kanker krijgen. Daarom is het zo belangrijk bij te dragen aan onderzoek dat kan leiden naar een test of een behandeling, zeggen professor Diether Lambrechts en Jiska van der Reest. Het duo verwacht de komende jaren veel van gepersonaliseerde kankerbehandelingen, onder meer via vaccins. “In kankeronderzoek kun je echt een verschil maken.”

“In kankeronderzoek kun je echt een verschil maken”, zegt professor Diether Lambrechts, wetenschappelijk directeur van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie. “In andere medische domeinen moet men nog veel leren en ontdekken. Wij kunnen als onderzoeker nú een impact maken op het leven van de patiënt.” Het werk van zijn onderzoeksgroep heeft geleid tot een diagnostische test voor dikkedarmkanker en een voor eierstokkanker. Om die testen van het laboratorium naar de markt te brengen, kan Lambrechts een beroep doen op Jiska van der Reest, business development oncology expert van het VIB-team.

Wat doen de testen precies?

DIETHER LAMBRECHTS. “Mijn onderzoeksgroep werkt op biomerkers. Dat zijn objectieve indicatoren, zoals moleculen, eiwitten en mutaties, die ziekten en de uitkomst van behandelingen kunnen voorspellen. Dankzij onze testen kunnen artsen de juiste behandeling aan de patiënt koppelen.
“De eerste test spoort een defect in het DNA-reparatiemechanisme op, onder meer bij patiënten met dikkedarmkanker. Normaal herkent ons lichaam fouten en kan het zichzelf herstellen. Kankercellen kunnen het reparatiemechanisme platleggen, waardoor fouten accumuleren en ze dominant worden over de gezonde cellen. Zo ontstaat een zogenoemde MSI-tumor. Wij hebben een biomerker die uitzoekt of het bewuste defect aanwezig is in de cellen en wat het juiste behandeltraject is. Het Idylla-apparaat van het biotechbedrijf Biocartis kon zulke merkers al uitlezen. Dat heeft onze test, die ook werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, daarin opgenomen. Honderdduizenden patiënten wereldwijd zijn al geholpen dankzij onze ontdekking.

“Onze tweede test hebben we ontwikkeld in samenwerking met de afdeling oncologische gynaecologie van het Universitair Ziekenhuis Leuven. Er bestaat al enkele jaren een goede nabehandeling met PARP-inhibitoren voor patiënten met eierstokkanker om herval tegen te gaan. Die medicijnen introduceren nog meer fouten in de tumor, waardoor de tumorcellen niet meer de sterkste zijn en afsterven. De behandeling werkt echter alleen bij patiënten die een HRD-defect in hun reparatiemechanisme hebben. Tot voor kort moest die test worden afgenomen bij een commercieel bedrijf uit de Verenigde Staten. Dat was enorm duur en de wachttijden liepen op. Daarom hebben we onze eigen diagnostische test ontwikkeld om het defect op te sporen. Het wetenschappelijk onderzoek kan zich nu toespitsen op een behandeling voor patiënten die het defect niet hebben.”

Lange tijd leek de locatie van de kanker nochtans de doorslaggevende factor?

LAMBRECHTS. “Dat klopt: darmkanker had een specifieke behandeling, borstkanker een andere. Die visie is veranderd sinds men sequencingtechnologie (de specifieke volgorde van de bouwstenen van het DNA, nvdr) toepast. Zo zijn de mutaties in de DNA-reparatiemechanismen ontdekt. Sindsdien is het type mutatie minstens even belangrijk als de plaats van de tumor. Van de mutaties in eierstokkanker weten we bijvoorbeeld dat ze ook voorkomen in prostaatkanker, en soms zelfs in pancreaskanker.”

Betekent dat dat de diagnostische test voor eierstokkanker ook kan worden gebruikt om prostaatkanker accurater te behandelen?

LAMBRECHTS. “Niet meteen, maar we verwachten het op termijn wel. Er zullen in de nabije toekomst steeds meer diagnostische testen en behandelingen komen die voor verschillende kankertypes kunnen worden gebruikt. Wie positief test op een bepaalde biomerker, zal dan automatisch de gepaste behandeling krijgen.”

Dat klinkt als een meer gepersonaliseerde behandeling.

JISKA VAN DER REEST. “Hoe meer we patiënten in kleinere groepen kunnen verdelen, zoals op basis van mutaties, hoe meer patiënten een goede behandeling krijgen. Daar komt natuurlijk ook een economisch aspect bij kijken. Het is heel duur om nieuwe therapieën te personaliseren. We zoeken daarom samen met de industrie naar oplossingen om het proces efficiënter en schaalbaar te maken.”

Hoe verloopt die samenwerking?

VAN DER REEST. “Als de data goed zijn, is het niet moeilijk. We starten vanuit de wetenschap en zorgen voor een gevalideerd datapakket dat voldoet aan de standaarden van de industrie. Daar zitten de experts in de ontwikkeling van medicijnen. Het is mijn werk de ontdekkingen van onze onderzoekers naar een niveau te tillen, zodat biotech- en farmaceutische bedrijven ermee aan de slag kunnen.”

LAMBRECHTS. “Je moet daar als wetenschapper ook toe bereid zijn. Wij doen ons onderzoek en publiceren onze bevindingen. Voor velen is dat genoeg, omdat publicaties beursaanvragen ondersteunen en die nieuw onderzoeksgeld opleveren. Tussen onderzoek en industrie gaapt een kloof. Maar wat heb je aan honderd publicaties als daar verder niets mee gebeurt? Ik vind het mooier als bedrijven een licentie nemen op onze resultaten om oplossingen te ontwikkelen die kunnen eindigen in een test of behandeling die wereldwijd beschikbaar is.”

Is het uitzonderlijk dat een onderzoeksgroep twee testen op de markt brengt?

LAMBRECHTS. “Toch wel, maar daar zijn verschillende redenen voor. Het onderzoek kan mislukken, een gebrek aan marktinteresse, vastzitten in de publicatiecyclus…”

VAN DER REEST. “Elke baan heeft criteria om succes te meten. Voor een klassieke wetenschapper zijn dat publicaties, junior onderzoekers opleiden, subsidies en fondsen ophalen. Het vergt heel andere vaardigheden om een product te ontwikkelen of een diagnostische test te maken. Die kennis is niet overal aanwezig. Ons team bestaat uit mensen met alle soorten ervaring uit de biotechindustrie die bijdragen aan het succes.”

U werkt aan een derde project.

LAMBRECHTS. “We willen nog een stap verder gaan: van een gepersonaliseerde behandeling op basis van de biomerkers naar een volledig geïndividualiseerde therapie. We zien dat mutaties vaak leiden tot lichaamsvreemde eiwitten. Normaal zou het immuunsysteem die moeten herkennen, maar tumoren hebben natuurlijk allerlei mechanismen ontwikkeld om zich te verschuilen. We hebben een platform ontwikkeld om die mutaties en andere genetische aanpassingen die leiden tot lichaamsvreemde veranderingen te kunnen identificeren.

“Van de Stichting tegen Kanker hebben we geld ontvangen om een studie op te zetten. Via een biopsie bij de kankerpatiënt detecteren we die lichaamsvreemde eiwitten. Het DNA dat die eiwitten maakt, steken we in een vaccin. Aanvullend op de gewone behandeling zullen we de patiënt daarmee vaccineren. Zo hopen we het immuunsysteem een boost te geven om de lopende behandeling te versterken. Er is bewijs dat het voor bepaalde mutaties en kankers werkt.

“Je werkt dan echt op het individuele niveau van de patiënt, want die lichaamsvreemde eiwitten zijn bij iedereen anders. De uitdaging wordt natuurlijk de prijs. Maar als het goed werkt en je jaren kunt winnen voor een patiënt, dan denk ik dat het die kostprijs wel waard is.”

Zal er ooit één pil of …

LAMBRECHTS. (Onderbreekt) “Nee. Als de behandeling moleculair gebeurt, tot in de individuele cellen van de tumor, dan zullen er honderden verschillende medicijnen moeten zijn. Daar evolueren we ook naartoe. Elke behandeling voor elk type kanker wordt complexer. Ook de verschillende kankerstadia vergen een unieke aanpak. Er zijn intussen zoveel tools op de markt die proberen een tumor onder controle te krijgen, dat de behandeltrajecten internationaal zijn vastgelegd volgens duidelijke richtlijnen, regels en afspraken.”

Er wordt al decennialang onderzoek gedaan. Weten we nu bijna alles over kankers?

VAN DER REEST. “Dat verschilt erg per tumortype. Voor onder meer pancreaskanker, glioblastoom (een tumor in het steunweefsel van de hersenen, nvdr), bepaalde subtypes van pediatrische kankers, long- en darmkanker zijn nog maar weinig effectieve behandelingen ontwikkeld.”

LAMBRECHTS. “Tegenwoordig is ook heel bepalend wanneer de diagnose wordt gesteld. De primaire tumor krijgen we steeds beter onder controle. Uitzaaiingen zijn de grote uitdaging, want dan kun je de ziekte alleen systemisch behandelen, omdat chirurgie of bestraling onmogelijk wordt. Vandaag overlijden de meeste kankerpatiënten aan uitzaaiingen. Daar begint het onderzoek zich nu ook op toe te spitsen: wat gebeurt met uitzaaiingen als ze in een ander orgaan terechtkomen, hoe past de tumor zich aan het nieuwe orgaan aan.”

Waarom wordt naar bepaalde kankers weinig onderzoek gedaan?

LAMBRECHTS. “Borstkanker is een goed voorbeeld om die evolutie te schetsen. Vijftig jaar geleden overleed tot 80 procent van de patiënten. Nu spreken we van overlevingscijfers van pakweg 90 procent. De ziekte komt nog veel voor, maar is niet langer de dodelijkste kanker. Dat komt door de vooruitgang in de chirurgie, bestraling en andere behandelingen. Door de grote aantallen waren er voldoende patiëntengegevens en stalen beschikbaar. Die zijn enorm belangrijk voor wetenschappelijke vooruitgang.

“Een glioblastoom komt minder vaak voor, dus die gegevens zijn er simpelweg niet. Bovendien weten we nog niet eens goed hoe de hersenen werken, laat staan dat we in het weefsel rond de hersenen willen opereren of een andere therapie toepassen. Dikkedarm- en pancreaskanker zijn dan weer wat wij ‘koude tumors’ noemen. Die tumoren worden afgeschermd van het immuunsysteem, waardoor immuuntherapieën niet werken.”

VAN DER REEST. “Het is ook moeilijk om voldoende financiering te vinden om medicijnen te ontwikkelen voor kankers die niet vaak voorkomen. Bedrijven moeten dan grote investeringen doen om een medicijn te ontwikkelen voor een te kleine groep patiënten, om het geld te kunnen terugverdienen. Non-profitorganisaties zoals het VIB en stichtingen proberen dat gat te dichten.”

Is de explosie aan biotechbedrijven een vloek of zegen?

VAN DER REEST. “Ze zijn een zegen voor het ecosysteem. Wij doen het prille onderzoek dat uiteindelijk tot innovatieve medicijnen kan leiden. Daartussen ligt een lang traject van productontwikkeling en klinische studies. Daar kruipt enorm veel tijd en geld in, soms zelfs met een negatief eindresultaat. Daar zijn gespecialiseerde bedrijven en durfkapitaalinvesteerders voor nodig, want wij kunnen dat niet alleen.”

LAMBRECHTS. “Het is ontegensprekelijk een zegen. Ik heb een labo met 25 onderzoekers. Zo’n kleine groep kan geen medicijn ontwikkelen. Dat kan alleen in een bedrijf.”

Misschien wel dankzij artificiële intelligentie (AI)?

LAMBRECHTS. “Daar zal enorm veel vooruitgang mee worden geboekt. Wij gebruiken AI nu bijvoorbeeld als we een coupe van een tumor nemen. Dat is een dun sneetje waarmee we naar genen of eiwitten kunnen kijken. In zo’n coupe zitten een miljoen cellen. In elke cel kunnen we naar tienduizenden genen kijken. Dat kun je niet manueel doen, dus we hebben een aantal AI-oplossingen die de cellen automatisch analyseren.

“In virtuele cellen zie ik op termijn nog meer toepassingen. Heel wat onderzoeksgroepen ontwikkelen computermodellen die bevatten hoe een individuele cel werkt. Uiteindelijk zal men van de individuele cel naar een orgaan evolueren en nadien tot de doorsnede van de mens. Als je dat beeld aanvult met DNA, levenswijze en wat nog meer, dan krijg je een totaalbeeld van het individu en worden behandelingen nog persoonsgerichter. Ik weet niet ik het nog zal meemaken, maar het komt er.”

Heeft een kankeronderzoeker meer schrik om de ziekte zelf te krijgen?

VAN DER REEST. “Het is een dubbel gevoel. Enerzijds is het prettig om als wetenschapper een beter begrip van de ziekte te hebben, anderzijds kun je er ook te veel over weten. Als patiënt wil je het beste behandeltraject horen, maar onze kant van het onderzoek focust net op wat niet werkt.”

LAMBRECHTS. “Ik ken de overlevingscurves, de behandelingen en de slaagpercentages ervan. Ik ken ook mijn eigen levensstijl en wat daarin de sterke en zwakke punten zijn. Daar probeer ik preventief rekening mee te houden. Als je het perfect wilt doen, dan mag je niets meer. Je wilt toch nog een beetje leven.”

VAN DER REEST. “Daarom wilde ik graag aan kankeronderzoek werken. Je kunt marathons lopen, gezond eten, niet roken en alsnog kanker krijgen. Het kan iedereen overkomen. Daarom is het belangrijk om een steentje bij te dragen.” z