Lucía Chávez-Gutiérrez (VIB-KU Leuven): ‘Ooit kunnen we alzheimer voorkomen’

Onderzoeken naar de oorzaken van de ziekte van Alzheimer zitten in een stroomversnelling. In Leuven doet professor Lucía Chávez-Gutiérrez fundamenteel onderzoek naar de oorzaken van de ziekte, met als uiteindelijk doel een preventief medicijn te vinden. “Net zoals we de ophoping van cholesterol kunnen voorkomen bij aderverkalking, moet dat ook lukken met amyloïde bij alzheimer.”

Er lijkt geen maand voorbij te gaan zonder dat er een nieuwe doorbraak wordt aangekondigd in het onderzoek naar alzheimer, de ziekte die zenuwcellen in de hersenen aantast en de oorzaak is van de meeste gevallen van dementie. Vaak gaat het om geneesmiddelen die de ziekte iets uitstellen of het proces van degeneratie vertragen, waardoor personen met alzheimer iets langer kunnen genieten van een behoorlijke levenskwaliteit.

Voor buitenstaanders lijkt het wel of er honderden onderzoeken tegelijk gebeuren. Dat is ook zo, zegt professor Lucía Chávez-Gutiérrez, die leiding geeft aan het labo voor moleculaire mechanismen voor neurodegeneratie in het VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research. “Het is ook logisch dat er op veel verschillende terreinen onderzoek gebeurt. Wetenschappers houden elkaar voortdurend op de hoogte, dus we vullen elkaar goed aan. Neurodegeneratieve ziekten in de hersenen zijn nu eenmaal zeer complex, en we weten nog niet helemaal wat er precies gebeurt in ons brein. Daarom is het belangrijk dat we fundamenteel onderzoek doen naar moleculaire processen.”

Chávez-Gutiérrez benadrukt dat er intens wordt samengewerkt, en dat dit onderzoek van groot maatschappelijk belang is. “Om de 3,2 seconden krijgt iemand de diagnose alzheimer. Tegen 2050 zullen 139 miljoen mensen wereldwijd die ziekte hebben. Het is geen marginale aandoening.”

In welk stadium bevindt uw onderzoek zich?

LUCIÁ CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Bij de ziekte van Alzheimer stapelen de schadelijke eiwitten amyloïde en tau zich op in de hersenen. Die veroorzaken ontstekingen en het afsterven van hersencellen. Er zijn twee varianten, de genetische en de sporadische. De genetische vorm wordt veroorzaakt door mutaties in drie mogelijke genen, en wie een mutatie heeft, zal zeker alzheimer ontwikkelen. De symptomen kunnen al vrij vroeg beginnen, mogelijk al vanaf 25-jarige leeftijd. Dat hangt af van de mutatie en het effect ervan op amyloïde. We kunnen in het labo voor elke mutatie de leeftijd bepalen waarop symptomen ontstaan. Maar we kunnen de onderliggende moleculaire mechanismen nog niet volledig begrijpen, en dus ook niet herstellen. De genetische vorm is de duidelijkste, maar is maar goed voor 1 procent van de gevallen. De sporadische vorm is complexer, komt het meest voor en ontwikkelt zich pas laat in het leven.”

Maar die genetische vorm kan ons wel leren om de sporadische gevallen beter te begrijpen?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Dat is ons uitgangspunt, inderdaad. We weten ondertussen dat er ook bij de sporadische variant een sterke genetische component is. Alleen is het daar niet deterministisch: de genetische component bepaalt alleen het risico op de ziekte. We kennen al enkele factoren die belangrijk zijn bij het ontwikkelen van alzheimer, zoals de opbouw van de schadelijke eiwitten amyloïde-ß en tau. Iedereen maakt die eiwitten aan, en die worden ook weer afgebroken, maar bij mensen die alzheimer ontwikkelen, zien we dat er ophopingen zijn ontstaan doordat het natuurlijke afbraaksysteem is aangetast. We weten van de genetische vorm dat hoe langer de amyloïde-ß-eiwitten zijn, hoe vroeger de symptomen ontstaan. Het komt er dus op aan in de sporadische vorm de productie van lange amyloïde-ß te verminderen om de afhankelijkheid van het natuurlijke afbraaksysteem te verminderen. Als we dat in kaart kunnen brengen, kunnen we een behandeling ontwikkelen die de ziekte voorkomt.”

Dus zouden we alzheimer kunnen voorspellen?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “We zouden alleszins op basis van genetica kunnen voorspellen wie een verhoogd risico heeft om alzheimer te ontwikkelen, en dus preventief kunnen optreden. Het is een ziekte die zich erg langzaam ontwikkelt. Voor iedere patiënt met alzheimer zijn er nu drie die alzheimer aan het ontwikkelen zijn, zonder dat er symptomen aan de oppervlakte treden. Mensen kunnen twintig jaar of langer leven terwijl ze langzaam de ziekte aan het ontwikkelen zijn, zonder dat er enig teken van hersenschade is. Maar eenmaal het brein is aangetast en de eerste tekenen van dementie duidelijk worden, is dat onherstelbaar. Vandaar het grote belang om de ontwikkeling van alzheimer zo vroeg mogelijk op te sporen, om de ziekte tijdig te kunnen behandelen.”

Kunnen die ophopingen van amyloïde-ß en tau al worden opgespoord, bijvoorbeeld met bloedonderzoek?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Dat is een belangrijk onderdeel van ons onderzoek. Wat we nu weten, is dat verschillende groottes van het eiwit amyloïde-ß geassocieerd zijn met de ziekte, en dat langere fragmenten van amyloïde-ß gekoppeld zijn aan een vroegere ontwikkeling in de genetische vorm. Er zijn enzymen die amyloïde-ß verknippen, maar door de mutaties van de genen werken die enzymen soms minder goed, waardoor je langere amyloïde krijgt. En hoe langer of groter dat eiwit is, hoe groter de kans op ophoping, en dus hoe groter de kans op alzheimer. Dat heeft ook invloed op de snelheid van de ontwikkeling en op het startmoment.

“De lange amyloïde-ß-fragmenten zijn al aanwezig vanaf de geboorte en kunnen in het bloed worden gemeten. In de sporadische vorm zijn we afhankelijk van biomerkers. Vandaag kunnen we die schadelijke eiwitten detecteren en de cognitieve achteruitgang voorspellen. Het duidelijkst zou dat kunnen via ruggenmergsvocht, maar dat is natuurlijk niet ideaal. We kunnen de veranderingen ook zien in het bloed, maar die techniek moet nog worden geoptimaliseerd. Meer onderzoek is nodig om de diagnose vroeger te kunnen stellen.”

Het idee is dus: als we via die enzymen de opbouw van amyloïde stoppen, stoppen we ook alzheimer?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Dat is inderdaad de logica. In een vorig onderzoek is geprobeerd die enzymen te blokkeren om de productie van amyloïde-ß te verminderen. Helaas breken de enzymen die amyloïde afbreken ook andere eiwitten in de hersenen af, en als dat niet langer kan gebeuren, ontstaan er bijwerkingen. We moeten dus iets vinden dat alleen het in kleinere stukjes knippen van amyloïden verbetert, zonder de essentiële functies van die enzymen te hinderen. Daarom moeten we het mechanisme van het knippen op moleculair niveau begrijpen. We weten nu uit labo-onderzoek dat de gemuteerde enzymen, die dus minder goed zorgen voor de afbraak van amyloïde, minder stabiel zijn, en dat dit een effect heeft op het tijdstip wanneer iemand alzheimer begint te ontwikkelen. Door die enzymen stabieler en efficiënter te maken in het afbreken van amyloïde-ß kan de ophoping van dat eiwit in de hersenen worden voorkomen of vertraagd.”

Zou het dan kunnen dat door de amyloïde klein te houden je de ziekte helemaal niet ontwikkelt?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Dat is inderdaad het idee, en dat maakt het interessant voor een ruime groep, want als we die enzymen in onze hersenen kunnen stabiliseren en de accumulatie van amyloïde een halt kunnen toeroepen, kun je genetische en sporadische alzheimer voorkomen of vertragen.”

Dan kan er in de toekomst iets worden ontwikkeld zoals een vaccin tegen alzheimer?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Je moet meer denken in de richting van de medicijnen die we hebben ontwikkeld om een hoog cholesterolgehalte te bestrijden en aderverkalking te voorkomen. Die kun je bij een verhoogd risico ook al innemen nog voor het cholesterolgehalte hoog is. Bij mensen met een genetische afwijking die alzheimer veroorzaakt, zouden we het medicijn zeker preventief kunnen toedienen. Bij de sporadische gevallen is dat moeilijker, maar alles hangt af van een vroege diagnose. Het gaat erom uit te zoeken wie risico loopt op de ontwikkeling van alzheimer om die mensen preventief te behandelen.”

Over welke termijn spreken we dan?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “De eerste klinische testen met middelen die het verknippen van amyloïde verbeteren zijn al bezig. We verwachten de eerste resultaten in de loop van volgend jaar. Maar wat zeker is, is dat we verschillende medicijnen zullen moeten ontwikkelen voor de behandeling van alle verschillende mutaties. Ons onderzoek kan helpen de aanpak voor zowel de genetische als de sporadische vormen te optimaliseren.”

Maar spreken we dan over enkele jaren, of enkele decennia?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Een exacte voorspelling is moeilijk, maar ik denk wel dat de kans groot is dat wij dit nog zullen meemaken. Het is zeker geen sciencefiction meer.”

Hoe bent u betrokken geraakt bij dit soort onderzoek? Was dit iets waar u als tiener van droomde?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Ik ben vrij laat bij het onderzoek naar alzheimer betrokken geraakt, maar ik was altijd al een erg nieuwsgierig kind. Ik wilde vooral weten hoe de natuur in elkaar zat en deed mijn eigen experimenten in onze tuin. Ik heb me het hoofd gebroken over hoe het kan dat muggen met hun fijne pootjes over het water kunnen wandelen. Mijn vader had wiskunde gestudeerd, hij gaf me de liefde voor cijferwerk mee. Dus was het logisch dat ik wetenschappen ging studeren.

“Tijdens mijn studie besliste ik dat ik wilde werken rond het brein, maar ik kan niet echt iets benoemen dat dit triggerde. Ik denk dat ik het juist zo uitdagend vond omdat het zo moeilijk is. En ik had een inspirerende prof, die altijd de vraag stelde of het mogelijk was ons complexe brein te begrijpen met ons eigen brein. Om dat te kunnen, moeten we alle beschikbare kennis bundelen.”

Hoe bent u aan de KU Leuven beland?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Ik ben gedoctoreerd in Mexico, maar begreep dat een land met meer middelen mijn onderzoek zou vergemakkelijken. Iedereen maande me aan om naar de Verenigde Staten te gaan, maar door persoonlijke omstandigheden en de uitstekende onderzoeksmogelijkheden in België ben ik in Leuven terechtgekomen.”

Is België een goed land om onderzoek te doen en te leven?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Dit is het paradijs. Afgezien van het weer dan, en dan vooral het gebrek aan licht in de winter. In België zijn erg veel mogelijkheden. Ik heb me hier ook altijd erg welkom gevoeld. In het lab werken we met dertien nationaliteiten. Ik denk dat dit ook voor hen geldt.”

U zou dit onderzoek niet kunnen voeren in Mexico?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Helaas niet. In Mexico was het toch meer behelpen met bescheiden middelen. Maar ik merk dat dit me ook helpt bij mijn onderzoek. Ik wacht niet op de meest optimale omstandigheden om iets uit te proberen. Ik probeer creatief te zijn en de aanwezige middelen zo efficiënt mogelijk te gebruiken.”

Als u dagelijks bezig bent met onderzoek naar alzheimer, denkt u er dan weleens over na of u de ziekte zelf zal krijgen?

CHÁVEZ-GUTIÉRREZ. “Zeker. Het is wel iets waar ik bang voor ben. Ik zou het eng vinden om alzheimer te krijgen, omdat ik goed besef wat het is, dat je er een ander mens door wordt. Daarom vind ik het ook belangrijk altijd te benadrukken dat we nu al dingen kunnen doen om alzheimer te voorkomen, zelfs zonder medicijnen. Gezond leven, gezond eten, genoeg bewegen, en vooral veel sociaal contact, samen spelletjes spelen, dansen of muziek spelen, het maakt niet uit. Eenzaamheid bij oudere mensen is problematisch, het sociaal contact onderhouden is van erg groot belang. Ik vind het heel belangrijk dat ouderen zo lang mogelijk geïntegreerd blijven in de maatschappij.”