Bart Lambrecht over de strijd tegen ontstekingsziektes: ‘Toen ik die kristallen zag oplossen, wist ik: boem, hier heb ik iets’

Een onverwachte ontdekking die het leven van miljoenen patiënten kan verbeteren, het is de droom van elke wetenschapper-arts. Bart Lambrecht wordt mogelijk een van de happy few die die droom in vervulling ziet gaan. Al zal het nog jaren duren voor de eerste astmapatiënten met zijn ontdekking kunnen worden geholpen. “Onderzoek doen en een geneesmiddel ontwikkelen zijn twee aparte dingen. Er zit een enorme kloof tussen een patent aanvragen en een product maken.”

Bart Lambrecht torst heel wat petjes. Als longarts ziet hij één dag per week patiënten in het UZ Gent. Als onderzoeker runt hij een eigen labo, waar hij een baanbrekende ontdekking deed die het leven van miljoenen astmapatiënten zou kunnen verlichten. Hij zette daarvoor een samenwerking op met het Belgische biotechbedrijf argenx. Daarbovenop leidt hij het Centrum voor Inflammatieonderzoek van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), waaraan meer dan 400 medewerkers verbonden zijn. Aangezien ontstekingsziektes in opmars zijn, zal het onderzoek ernaar nog heel wat aan belang winnen. “Volgens voorspellingen gaat tegen 2030 een derde tot de helft van alle medische kosten naar de behandeling van ontstekingsziektes”, zegt Bart Lambrecht. “Daar zijn twee oorzaken voor. Eén is de algemene veroudering van de wereldbevolking, vooral dan in de westerse samenlevingen. Veroudering gaat gepaard met almaar meer ontstekingen.”

En de tweede oorzaak?

BART LAMBRECHT. “Onze westerse levensstijl. Dat is de hygiënetheorie, waar ons centrum veel onderzoek naar doet. We leven te proper. Onze voeding is te steriel, te veel verwerkt. Ze bevat heel weinig microbiële diversiteit, waardoor die in onze darmen en huid ook veel minder aanwezig is. Dat leidt tot een verkeerde afstelling van ons afweersysteem.”

Hoezo?

LAMBRECHT. “Ons afweersysteem is gemaakt om te vechten tegen pathogenen of ziektemakers die ons lichaam binnendringen – denk aan salmonella, tuberculose, malaria en hepatitis. Die zijn sinds de Tweede Wereldoorlog grotendeels weggevallen, waardoor de drempel waarop ons immuunsysteem in actie schiet lager ligt. Nu reageren veel mensen op triggers die minder sterk zijn. Dat is de kern van allergieën. Huisstofmijt is een allergeen waar maar een heel klein spoortje gevaar in zit. Vroeger zou ons afweersysteem daar niet op reageren, maar bij steeds meer mensen doet het dat wel.”

Hoe groot is dat probleem?

LAMBRECHT. “Momenteel heeft één op de twee kinderen een allergie. Vroeger maakten mensen veel meer infecties door. Tot de Tweede Wereldoorlog kwam 95 procent van de mensen met tuberculose in aanraking. Ze werden er niet allemaal even ziek van, maar overwonnen wel de bacterie. Vandaag komt nog 2 procent met tuberculose in aanraking.”

De slinger is te ver doorgeslagen.

LAMBRECHT. “Absoluut. Wij doen ook onderzoek naar boerderijstof. Kinderen die op een boerderij opgroeien, worden blootgesteld aan bepaalde endotoxines en ontwikkelen daardoor geen allergieën. Als we muizen met dat stof inspuiten, zijn die volledig beschermd tegen allergieën. Als we dat op termijn bijvoorbeeld in een spray of aerosol in de eerste levensjaren aan kinderen zouden toedienen, zouden zij ook beschermd zijn. Een collega heeft flora uit het microbioom van de meest afgelegen mensenstammen verzameld. Als we dat toedienen aan muizen, blijken die beschermd tegen astma, maar ook tegen ontstekingen als colitis en de ziekte van Crohn. Dat zijn auto-immuunziektes die net als allergieën in opmars zijn.”

Er is dus een verband tussen de opmars van auto-immuniteit en allergieën. Wat is het verschil tussen die twee ziektegroepen?

LAMBRECHT. “Allebei zijn aandoeningen waarbij het afweersysteem te gevoelig is en te fel reageert. Bij allergieën reageert het op antigenen van buitenaf. Bij auto-immuniteit reageert het op lichaamseigen eiwitten. Het afweersysteem valt dan spier- of weefselcellen aan. Een derde vorm van afweerproblemen is immunodeficiëntie. Het afweersysteem werkt dan onvoldoende. In mijn werk als arts focus ik met patiënten met immunodeficiëntie of zware astma.”

Uw onderzoek naar astma heeft het begrip van die ziekte danig veranderd. In welke zin?

LAMBRECHT. “Vroeger dacht men dat astma een ziekte was die in heel de longen aanwezig was. Ons onderzoek toont aan dat die veel meer in hotspots optreedt en erg actief is in bepaalde zones in de longen, waar het slijm opdroogt tot proppen. Die slijmproppen veroorzaken verstoppingen en dragen bij tot chronische astma.

“Die proppen bestaan uit gekristalliseerde eiwitten. Dat was interessant voor onze collega’s in structurele biologie. Zij doen er soms maanden over om een eiwit te laten kristalliseren om de structuur te kunnen bepalen. In astmapatiënten zagen ze dat lichaamseigen eiwitten spontaan kristalliseerden. Die kristalstructuur hebben we samen met hen ontrafeld. Dat is belangrijk om te weten wat dat kristal precies doet.”

U heeft daarvoor een samenwerking met argenx opgezet.

LAMBRECHT. “De bepaling van die kristalstructuur was nog maar een heel prille fase van ons onderzoek. Ik werkte al voor een ander project met argenx samen en dit leek me voor hen een interessant doelwit. De afspraak was het samen te onderzoeken en te ontwikkelen, zonder onmiddellijk met geld over de brug te komen. Argenx was nog maar een klein bedrijf van twintig mensen en het heeft samen met ons dat risico genomen. Wij hebben voortgewerkt op de biologie. Zij hebben toen in lama’s antistoffen aangemaakt voor die eiwitten.”

Wat moet een leek zich voorstellen bij ‘voortwerken op de biologie’?

LAMBRECHT. “Om te weten wat zo’n eiwit precies doet, test je het eerst op muizen. Maar dat eiwit is niet eigen aan muizen, dus moesten we eerst transgene muizen maken. De volgende stap was te kijken hoe die kristallen bijdragen aan de ziekte. Dat is belangrijk om later te bepalen welke patiënten het meest in aanmerking komen voor een middel tegen dat eiwit.”

En welke rol speelde het antilichaam van argenx?

LAMBRECHT. “Onze eerste bedoeling was daarmee de gekristalliseerde eiwitten aan te kleuren, om beter te zien waar die slijmproppen zitten. Maar toen zagen we dat die antilichamen de kristallen ook oplosten en dus mogelijk konden worden gebruikt als behandeling. Niemand kon voorspellen dat stabiele eiwitkristallen die al jarenlang in een patiënt aanwezig zijn kunnen oplossen. Die eiwitten zijn lange structuren en je zag de antistoffen heel systematisch de uiteinden blokje per blokje afbreken, zodat ze steeds korter werden. Toen ik die kristallen onder de microscoop zag oplossen, wist ik: boem, hier heb ik iets. Dat heb ik maar twee keer in mijn loopbaan meegemaakt. De eerste keer was tijdens mijn doctoraat, met een onderzoek om dendritische cellen te kleuren.”

Wat kan die ontdekking betekenen voor astmapatiënten?

LAMBRECHT. “Als we erin slagen de slijmproppen op te lossen, kan dat hun longfunctie aanzienlijk verbeteren. De meeste astmamedicatie richt zich op het verminderen en milderen van astma-aanvallen, maar er is nog niets dat de longfunctie verbetert. Voordien dacht iedereen dat de schade van die kristallen aan de longen onomkeerbaar was. Ons onderzoek bewijst dat het wel om te keren is. Ons ideale scenario is dat er een geneesmiddel uitkomt dat de longfunctie verbetert. Dat zou een waardevolle aanvulling zijn op de bestaande astmamiddelen.”

Hoever staat dat onderzoek?

LAMBRECHT. “Wij zijn ermee begonnen in 2016. In 2018 kwam argenx aan boord en nam het bedrijf het op in zijn pijplijn. Ondertussen is argenx af en toe betrokken geweest, omdat het met andere ontwikkelingen bezig was. In die periodes hebben wij als VIB eraan voortgewerkt. Sinds kort zitten het onderzoek en de ontwikkeling weer voornamelijk bij argenx. Het test nu uitgebreid de toxicologie en als dat goed zit, volgt er een fase I-studie. Als de veiligheid meezit, kan het misschien al binnen twee jaar in een fase II-studie op de eerste patiënten worden getest. Dan kunnen we echt zien of het werkt.”

Frustreert het u niet dat het zo lang duurt voordat patiënten door zo’n belangrijke ontdekking geholpen kunnen worden?

LAMBRECHT. “Die doorlooptijd frustreert me niet. Andere zaken kunnen wel knagen. Op zeker moment kreeg ik een bericht van een Britse collega-longarts die onze publicaties kende. Een patiënt, een kind, lag op intensieve zorg met zware astma. Onder de microscoop zagen ze dat er veel kristallen waren. Ze waren ten einde raad. Hij vroeg of ze onze antistof konden hebben om het toe te dienen. Dan wringt het wel als je dat niet kunt geven. Vijftig jaar geleden zou men dat misschien hebben gedaan, maar nu zijn de regels zo streng. En terecht. Daardoor zijn geneesmiddelen vandaag spectaculair veilig.”

Hoe was het om dat onderzoek met een farmabedrijf te voeren?

LAMBRECHT. “Ik heb daar enorm veel van geleerd. Onderzoek doen en een geneesmiddel ontwikkelen zijn twee aparte dingen. Er zit een enorme kloof tussen een patent aanvragen en een product maken – niet alle artsen en onderzoekers zien dat in. Ik begrijp nu waarom het zo duur is om geneesmiddelen te ontwikkelen, onder meer om aan al die veiligheidsvereisten te voldoen en een molecule te maken die beter is dan wat al beschikbaar is. Een patent loopt twintig jaar, maar veel van die looptijd gaat op aan verder onderzoek. Een farmabedrijf heeft maar acht of negen jaar om die investeringen terug te verdienen. Het kost gemiddeld 2,5 miljard euro om een nieuw astmamedicijn op de markt te brengen.”

Hoe liggen de machtsverhoudingen in zo’n samenwerking?

LAMBRECHT. “Het is een partnerschap. Argenx waardeert ons voor onze sterkte in het basisonderzoek. Wij waarderen argenx voor zijn ervaring en zakelijke kennis in de ontwikkeling van geneesmiddelen. In de jaren dat wij het onderzoek grotendeels alleen deden, hebben we aanzienlijk veel van de risico’s weggenomen. Argenx erkent ons daarvoor. Dat vertaalt zich ook in de financiële afspraken over de verdere samenwerking.”

Heeft u zelf de stap naar het ondernemerschap willen zetten?

LAMBRECHT. “Mijn meerwaarde is vooral gelegen in mijn rol als onderzoeker en als hoofd van een centrum als dit, dat vooral inzet op samenwerken. Waarom zou ik ondernemer worden als ik al mijn ideeën kan realiseren via samenwerkingen? Die zijn ontzettend belangrijk, zowel met de industrie als onder collega’s. Je kunt niet alles zelf doen. Sluit daarom zo snel mogelijk partnerschappen met spelers die elkaar aanvullen en maak vanaf het begin duidelijke en eerlijke afspraken over de intellectuele eigendom, de wetenschappelijke publicatie en de financiële kant.”

En welke rol heeft u nog als arts?

LAMBRECHT. “Die ene dag in de week in het ziekenhuis sla ik de brug tussen het basisonderzoek en de ziekenhuis- en artsenpraktijk. Een van mijn belangrijkste verwezenlijkingen is als artsen bij mij willen doctoreren. In ons labo hebben al een vijftiental artsen gedoctoreerd. We leiden een nieuwe generatie artsen op die met andere inzichten en ervaringen in de praktijk staan en hopelijk de onderzoekers van de toekomst worden.”

Is het makkelijk onderzoek en klinisch werk te combineren?

LAMBRECHT. “In Vlaanderen was dat heel lastig. Na mijn doctoraat in de immunologie moest ik mijn specialismeopleiding nog afmaken. Ik wilde die blijven combineren met onderzoek, maar dat kon niet in Vlaanderen. In Rotterdam kon dat wel. Toen ik afstudeerde als longarts, had ik er een labo met twintig mensen, wat relatief groot is. Daarna werd ik hoogleraar in Rotterdam. Ik heb daar jong heel veel kansen gekregen.”

Waarom bent u toch naar België teruggekeerd?

LAMBRECHT. “De toenmalige rector aan de UGent, Paul Van Cauwenberghe, wilde allergie en immunologie aan de universiteit verder uitbouwen. Ik zat in de eerste lichting van het Odysseusprogramma om Belgische topwetenschappers uit het buitenland terug te halen. Daarvan kreeg ik voldoende financiering om een labo aan UZ Gent uit te bouwen. De echte gamechanger was toen we opgingen in het VIB.”

Hoezo?

LAMBRECHT. “Dat gaf veel meer mogelijkheden tot samenwerkingen over de universiteiten heen. Het creëert een gemeenschap en zo schep je veel sneller kritische massa rond specifieke ontwikkelingen. Vanaf 2012 hebben we het centrum volledig geheroriënteerd en gefocust op ontstekingsziektes. Het VIB zet ook heel sterk in op excellentiebeleid. Om de vijf jaar worden onze doelen wetenschappelijk, financieel en operationeel doorgelicht. Goede resultaten worden ook beloond. Dat wringt weleens bij andere instellingen.”

Hoe bedoelt u?

LAMBRECHT. “Bij universiteiten leeft het beeld dat het geld bij het VIB niet op kan, dat het oneerlijke concurrentie is en dat daar dus minder andere overheidsmiddelen zoals die van het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek tegenover moeten staan. Slechts 20 procent van de middelen van ons centrum komt van het VIB, nadat we al onze doelstellingen om dat te krijgen ver hadden overtroffen. Het VIB beloont die excellentie – we krijgen meer, maar moeten ook meer presteren. Sommigen willen daarentegen dat andere financieringsbronnen dan verminderen. Dat kan toch niet! Daarmee breng je alles terug naar de middelmaat. Dat is een van de grootste bedreigingen voor het brede onderzoeksveld, naast de structurele onderfinanciering van onderzoek in het algemeen.”

Welke rol speelt het VIB in het biotechlandschap?

LAMBRECHT. “De bestaansreden van het VIB is een brug te slaan tussen het wetenschappelijke basisonderzoek aan de universiteiten en de biotechsector. Wij worden aangespoord om samen te werken met de industrie. Van de financiering die wij van het VIB krijgen, moeten we 25 procent matchen met financiering van de industrie. Wij halen met ons centrum een veelvoud van die norm. Daarnaast is de afdeling Techtransfer erg belangrijk. Dat zijn mensen die zowel de onderzoeks- als zakelijke kant kennen. Bij een ontdekking ondersteunen ze onderzoekers om hun uitvinding te verbeteren. Ze helpen nieuwe ontdekkingen snel te patenteren zonder dat de wetenschappelijke publicatie in het gedrang komt. En ze helpen bij de oprichting van start-ups.”

Vanwaar haalt u de energie om dat allemaal te combineren?

LAMBRECHT. “Ik neem echt vrije tijd op en kan dan heel goed de knop omdraaien, tot in het extreme. Mijn gezin is ontzettend belangrijk, maar ik ga ook vissen en ik bouw houten boten. En in mijn werk ben ik geen controlefreak. Ik controleer niet bij iedereen waar ze met hun taken staan en of ze hun deadlines halen. Als iemand een project trekt, bemoei ik mij niet. Ik probeer zelf zo veel mogelijk het goede voorbeeld te geven. Daarnaast helpt het natuurlijk dat ik al wat ik doe heel graag doe. Mijn werk is mijn hobby. Zo houd ik het vol.”