Een toekomst met aids

De jongste aids-cijfers liegen er niet om: 40 miljoen mensen zijn seropositief, en daar komen er elke dag 15.000 bij. De medische wereld racet tegen de klok. Steeds meer ogen zijn daarbij op Tibotec gericht. Een tweede kapitaaloperatie in een jaar tijd toont dat het de Mechelaars menens is.

Tibotec heeft in de voorbije dertien maanden 35 miljoen dollar uitgegeven. Van de kapitaalverhoging die de Mechelse biotechonderneming in september 1999 deed, blijft dus niets meer over. Ruim anderhalf miljard frank; dat is veel geld. Wie de stichters Rudi Pauwels en Paul Stoffels ziet, kan zich nauwelijks voorstellen dat deze twee minzame wetenschappers zo snel zo veel geld kunnen verbranden. Nochtans zit de onderneming hiermee volkomen op schema. “Die uitgaven waren voorzien,” zegt Pauwels. “Het was nooit onze primaire doelstelling om op korte termijn een groot inkomen te genereren als servicebedrijf. We kiezen voor de lange termijn.”

Wat kost er dan zoveel geld? Tibotec investeerde in wat het zijn discovery engine noemt, en in de uitbouw van een team voor de ontwikkeling van hun geneesmiddelen. Voorts groeide het aantal werknemers van 40 tot 150. Miljoenen vloeiden naar de uitbouw van de patentenportefeuille (40 patenten) en de oprichting van een Amerikaanse dochter. Daarvoor trok Tibotec 25 topwetenschappers weg bij het Amerikaanse National Institute for Cancer in de staat Maryland. En dan is er nog de dure topinfrastructuur van het nieuwe gebouw in Mechelen. Kostprijs: 350 miljoen frank.

Bankiers lopen deur plat

Tibotec heeft hoe dan ook een aanzienlijke burn rate, terwijl de omzet van 1999, ongeveer 145 miljoen frank, de voorbije twaalf maanden niet spectaculair is toegenomen. Wat wel veranderde: Tibotec heeft ondertussen een familie stoffen tegen aids in de pijplijn zitten. Eind september presenteerde het bedrijf de resultaten van de in-vitrotests van de eerste stof uit de reeks: R165335-TMC125. Het middel, een remmer van de klasse Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor ( NNRTI), bleek succesvol in 97% van de gevallen.

Op de wetenschappelijke conferentie in het Canadese Toronto waar Tibotec deze stof voorstelde, bleek dat het middel komaf zou maken met het groeiende aantal resistente aids-stammen. “Sinds die aankondiging is het hier een stormloop van bankiers,” zegt financieel raadgever Fons Buster. En die zijn welkom. De ontwikkeling van een geneesmiddel kost immers handenvol geld.

Tibotec is ondertussen begonnen met de eerste reeks klinische proeven van het middel en hoopt de trials binnen drie tot vier jaar af te ronden. Aan het huidige ritme vreet Tibotec in die tijd minstens 140 miljoen dollar voor de ontwikkeling van het HIV-middel alleen. Buster: “De komende jaren moeten we nog miljarden franken uitgeven zonder substantieel omzet te genereren. Zolang we dit product verder brengen op de waarderingsschaal en wetenschappelijke progress maken, verloopt alles volgens plan.”

Het is een gok, maar met 40 miljoen seropositieven in de wereld en 15.000 nieuwe besmettingen per dag is de markt enorm. Vandaag schatten experts de Belgische markt voor aids-medicijnen alleen al op ongeveer 700 miljoen frank per jaar. Wereldwijd – lees: in de VS en EU – gaat het om vijf tot zes miljard dollar per jaar, terwijl voor een blockbuster vandaag de magische grens van een miljard dollar geldt.

Financiële injectie

Daarom rondde Tibotec vorige week een tweede kapitaalronde af. Via een kapitaalverhoging kreeg het biotechbedrijf een injectie van 41 miljoen euro of 1,6 miljard frank. Alle aandeelhouders stapten proportioneel mee. Ackermans-Van Haaren, TrustCapital, Fortis, Mansales, KBC en Ibel leverden 9 miljoen euro. De stichters en business angel Luc Verelst Holding pompten via hun overkoepelende holding Pharmabioscience, die 80% van Tibotec in handen heeft, 32 miljoen euro bij. Geld dat vooral van Verelst komt, die daardoor zijn participatie in Pharmabioscience aanzienlijk opvoert. Stoffels en Pauwels zouden wel nog over een meerderheid beschikken. Toen Luc Verelst in 1998 16% van Pharmabioscience in handen kreeg, legde hij daarvoor 240 miljoen frank op tafel. Een jaar later was 20% van Tibotec al 35 miljoen euro (1,4 miljard frank) waard.

Bij de vorige kapitaaloperatie in september 1999, verzamelden de stichters Rudi Pauwels en Paul Stoffels in totaal circa 2,8 miljard frank: 1,4 miljard bij Tibotec, en hetzelfde bedrag bij Virco. Daarmee stonden de Vlamingen toen aan de top van de Europese kapitaaloperaties in de biotechnologie. Tibotec kreeg toen een theoretische waarde van 7,1 miljard frank opgekleefd.

Ondertussen is de onderneming geëvolueerd. De producten waarop ze werkt, zitten in een verder stadium en het aantal onderzoeksgebieden steeg. Toch willen de ondernemers niet kwijt hoeveel het bedrijf ondertussen in waarde is gestegen. Financieel raadgever Fons Buster benadrukt dat alle aandeelhouders proportioneel meestapten. Ook de stichters. “Het is als het ware een geloofsbelijdenis, ze zeggen te geloven in de toekomst,” aldus Buster. Het is trouwens een manier om de waardecreatie bij de durvers van het eerste uur te houden. Want laat één ding duidelijk zijn: een beursgang is een kwestie van tijd. Een termijn van een half jaar, wordt op de markt gefluisterd.

Dansen met Janssen

Hoewel Rudi Pauwels als wetenschapper betrokken was bij de beschrijving van drie stoffen die worden gebruikt in de veertien aids-medicijnen die er vandaag bestaan, is het octrooi van de nieuwe stoffenfamilie in handen van Janssen Pharmaceutica. “De samenwerking met het Center for Molecular Design – een onderzoeksdivisie van Janssen Pharmaceutica – dateert al van bij onze oprichting in 1994,” zegt Pauwels. “De patenten zijn oorspronkelijk ingediend door Janssen Pharmaceutica, maar wij waren van in het begin researchpartner. Tibotec heeft mee bijgedragen aan de ontwikkeling, optimalisatie en finale selectie van de nieuwe remmers. Er is overigens een researchovereenkomst gesloten waarbij Tibotec de rechten en de klinische verantwoordelijkheid naar zich toe haalde. Janssen behield wel de verkoopsrechten.”

De vraag is dus wie er met de verhoopte inkomsten gaat lopen als de stof het ooit tot geneesmiddel schopt. Wegens contractuele beperkingen en vertrouwelijkheidsclausules kunnen noch Janssen, noch Tibotec daar veel over vertellen. “Er zijn twee scenario’s,” zegt Fons Buster. “Als Janssen zijn commerciële optie op de nieuwe stof uitoefent, dan betalen ze ons kosten terug en krijgen we royalty’s. Wanneer Janssen zelf niet naar de markt wil met het middel, betalen wij royalty’s aan hen.”

De preklinische resultaten van de eerste stof tillen de mogelijke royalty-inkomsten voor Tibotec in ieder geval boven de 10%. Dat kan nog stijgen als de stof zijn efficiëntie tijdens de tests verder bewijst. Of Tibotec het nieuwe middel uiteindelijk ook zelf op de markt zal gaan verkopen, hangt af van de strategie van Johnson & Johnson, de moeder van Janssen Pharmaceutica. Als dat HIV tot zijn kernactiviteiten gaat rekenen, zal het zijn commerciële optie laten gelden. Het is uiteraard voorbarig om nu al conclusies te trekken, maar gedelegeerd bestuurder Ajit Shetty van Janssen Pharmaceutica licht al een tip van de sluier: “Wij zien een co-marketing eigenlijk wel zitten.”

Het zou echter ook kunnen dat Tibotec zelf een verkoopteam moet gaan uitbouwen in de Verenigde Staten. Al is dat niet zo’n groot probleem, vindt Rudi Pauwels. “HIV is wat anders dan bijvoorbeeld een middel tegen allergie. Met een team van honderd verkopers kun je de hele markt bestrijken omdat de behandeling via gespecialiseerde artsen verloopt.”

Het risico blijft

Hoe moeilijk het wel is om een product tegen aids op de markt te krijgen, ervoer het Californische Gilead Sciences. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) gaf enkele maanden geleden een negatief advies over het middel, omdat het te veel bijwerkingen heeft.

Tibotec heeft hoge ambities, maar speelt dus op het scherp van de snee. “Risico’s zijn niet uit te sluiten, al werken we met klinisch gevalideerde doelwitten,” bevestigt Rudi Pauwels. Dr. Janssen is lapidair en spreekt in de beste Oostblok-traditie: “Ik mag vandaag niet zeggen dat het product een succes wordt.”

Het risico wordt in ieder geval gespreid bij Tibotec. Eigenlijk werken de Mechelse onderzoekers op een ‘familie’ van producten. Eén daarvan heeft zijn effectiviteit nu in proefbuizen bewezen. Twee verwante stoffen zitten nog in een preklinisch stadium. “Farma blijft een risicovolle onderneming. Daarom hebben we verschillende pijlen op onze boog,” aldus Rudi Pauwels.

De geneesmiddelen die in de strijd tegen aids worden gebruikt, hebben vandaag drie verschillende eiwitten als mogelijk aangrijpingspunt. Het HIV-virus heeft die eiwitten nodig om zich te vermenigvuldigen. Omdat de bestaande geneesmiddelen telkens een van de drie eiwitten blokkeren, zorgen ze ervoor dat de vermenigvuldiging van het HIV-virus wordt afgeremd en zo het leven van een aids-patiënt wordt verlengd. Op basis van het aangrijpingspunt waar ze zich op richten worden de zogenaamde aids-remmers onderverdeeld in drie klassen: de Nucleoside Reversed Transcriptase Inhibitors (NRTI), de Non Nucleoside Reversed Transcriptase Inhibitors (NNRTI), en de protease-remmers.

Voor HIV werkt Tibotec op twee van de drie eiwitten. De eerste aids-remmer van het NNRTI-type zit nu al in klinische proeven, in de klasse van de protease-remmers zit een tweede product klaar om te starten met klinische proeven, en daarnaast heeft het bedrijf nog twee NNRTI’s in preklinische fase. Pauwels: “De ontwikkeling kan vertraging oplopen, veelbelovende stoffen kunnen wegvallen. Maar we hopen het risico te verminderen en hopen toch één paard te hebben dat de aankomst zal halen.”

Maar er is ook het marktrisico. Geneesmiddelen die de ontwikkeling van aids afremmen, bestaan al. Meer nog: er zijn er al veertien op de markt, en het aantal veelbelovende producten dat ontwikkeld wordt, is groot. “Je moet dat toch relativeren,” zegt Pauwels. “Er wordt hard gezocht, maar voorbij de klip van de preklinische testen zijn er momenteel toch maar een viertal serieuze kandidaten.”

Het komt er ook op aan de juiste specialisten aan te trekken. Tibotec kan bij wijze van spreken wel het beste product maken, maar dat moet ook de hele goedkeuringsprocedure doorworstelen. “Ondertussen hebben we een sterke development-groep samengebracht met tien tot vijftien jaar topervaring,” aldus Pauwels. Aan het hoofd staan Karin Van Baele, Jan Rosier en Wim Parys, die voor Janssen Pharmaceutica het regulatorische proces van de middelen tegen Alzheimer tot een goed einde heeft gebracht. Bij ons moet hij de klinische studies begeleiden en het dossier bij de FDA opvolgen. Alledrie komen van Janssen Pharmaceutica.”

Resistentie valt niet te onderschatten

Tibotec wil zich met zijn nieuwe remmers meten met groten als Boehringer Ingelheim, Glaxo Wellcome, Roche en Bristol Myers Squib. Heeft het een kans? Vandaag hebben al 40 tot 50% van de patiënten resistentie ontwikkeld tegen de bestaande geneesmiddelen. Bovendien vereisen de huidige medicijnen een enorme therapietrouw – drie tot tien pillen per dag – en zijn er heel veel bijwerkingen. Precies op het vlak van resistentie zou het nieuwe middel veel potentieel hebben. Paul Stoffels: “Virco heeft een van de beste en meest gebruikte resistentietests op de markt. Al jaren verzamelen we gegevens in een grote databank. Die kennis is een belangrijk hulpmiddel bij de ontwikkeling.”

En een vaccin? Met de regelmaat van de klok zijn er berichten over een HIV-prik. Er wordt hard naar gezocht, maar betekent de ontdekking van een vaccin de doodsteek voor Tibotec? “We hopen dat er een vaccin komt,” zegt Pauwels. “We stellen ook onze technologie ter beschikking van vaccinprogramma’s, maar het is jammer genoeg niet voor de eerstkomende jaren. De patiënten die er vandaag zijn, zullen chronisch goede geneesmiddelen nodig hebben. En daarom worden er nu nog steeds gezocht naar goede therapie.” Bovendien laat het virus zich niet zomaar nekken. “Het HIV-virus is intelligent. Als er iets is wat de recente geschiedenis heeft gekenmerkt, dan is het de constante onderschatting van het aanpassingsvermogen van het virus.”

De vertakte ontdekkingsmachine

Lange tijd spiegelde Tibotec zich aan het Canadese Biochem Pharma, dat leeft van zijn royalty’s uit 3TC, het aids-geneesmiddel van Glaxo Wellcome. Maar ondertussen wil Tibotec een stap verder gaan. “We willen onze stoffen niet te snel in licentie geven, maar willen op kleinere schaal een geïntegreerde farmaceutische onderneming uitbouwen,” aldus Rudi Pauwels. “HIV is niet onze enige activiteit. We zijn ondertussen ook actief in onderzoek naar tuberculose, virale infecties, hepatitis en kanker. Aids is voor ons wel de springplank die het mogelijk maakt om dit bedrijf uit te bouwen en de stap te zetten van contractresearcher naar geneesmiddelenonderzoek.”

Het bedrijf heeft een eigen onderzoeksagenda, maar het strategische belang van de researchcontracten blijft. Met een eigen snelle screenmethode bouwde Tibotec een stevige reputatie uit. Via dat technologische platform krikte de onderneming aan de ene kant de inkomstenstroom op, en aan de andere kant lieten de contracten toe om knowhow te verzamelen. Exemplarisch is de deal met het Franse Cerep. In 1999 sloot Tibotec een contract om Cereps bibliotheek van 200.000 stoffen op HIV-targets te screenen. Daarnaast is er de samenwerking met Janssen Pharmaceutica, maar ook een met Galapagos Genomics, de joint venture met het Nederlandse Introgene (ondertussen versmolten met U-bisys tot Crucell, dat onlangs naar de beurs trok). Tibotec bedong telkens de commerciële conditie om als eerste recht te hebben op nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen die uit de samenwerking komen.

Ondertussen breidde Tibotec ook zijn eigen onderzoeksplatform uit. “We hebben vandaag zelf al een bibliotheek van meer dan 100.000 stoffen,” benadrukt Pauwels. En er is de onderzoeksgroep rond John Ericson. Hij vergaarde een zeer grote knowhow op het vlak van protease-remmers. Ericson stond tot voor zijn overstap aan het hoofd van een groep wetenschappers van het National Cancer Institute. Dat team benaderde geneesmiddelenonderzoek volkomen rationeel en trachtte met behulp van een supercomputer nieuwe geneesmiddelen uit te denken. Eigenlijk is wat zij doen vergelijkbaar met de activiteiten van het Center for Molecular Design in Beerse (zie blz. 79). “Het maakt onze discovery engine completer,” aldus Pauwels. “We hebben in Mechelen onze techniek geperfectioneerd om chemische bibliotheken te screenen op mogelijke geneesmiddelen, en in Maryland hebben we nu een stevige afdeling voor rationeel drugdesign.”

Roeland Byl