De parabel van het konijn en de hamster

Het Nederlandse biotechbedrijf Pharming staat dicht bij de lancering van een eerste medicijn. Transgene konijnen en hamsters moeten enkele zeldzame ziektes de wereld uit helpen. De resultaten zijn goed, maar bij de beleggers sloeg de twijfel toe.

In de februariregen stond een tweepotige varkenskop met koeienvlekken voor het congresgebouw van Den Haag. Een handvol manifestanten probeerde zo een congres over gentechnologie te boycotten. Binnenskamers kreeg vooral George Hersbach, de chief executive officer van het Leidse biotechbedrijf Pharming, het hard te verduren. Voor de Nederlandse tegenstanders van biotechnologie was Pharming lange tijd de kop van Jut. De Nederlandse overheid had moeite om met zichzelf in het reine te komen omtrent biotechnologie. Verschillende ministeries poneerden tegenstrijdige standpunten over genetische manipulatie. Uiteindelijk kwam er op het Haagse congres een doorbraak. De ministers van Volksgezondheid en Economie besloten eensgezind om biotechnologie in Nederland een kans te geven.

Het was onder meer de druk van de Nederlandse publieke opinie – inclusief een wet die het klonen van dieren verbiedt – dat Pharming in de jaren negentig besliste om vitale productie-eenheden naar het buitenland over te brengen. Het hoofdkwartier en de researchdivisie zitten nog wel in Leiden, op een steenworp afstand van de universiteit waar het bedrijf zijn academische wortels heeft. Voor de productie van transgene runderen heeft Pharming intussen dochtermaatschappijen in Finland en de Verenigde Staten. De grootste vestiging is echter in ons land te vinden. Geel herbergt 120 werknemers op een groepstotaal van ruim 200. De site kreeg de bijnaam konijnenfarm, maar – zo benadrukt het lokale management graag – is veel meer dan het productiecentrum van transgene konijnen.

In 1998 trok de onderneming met succes naar de beurs. Het aandeel staat zowel op Easdaq als op het Amsterdamse Damrak ( AEX) genoteerd. De jongste twaalf maanden schommelde de koers tussen 7 euro en een piek van bijna 30 euro. Ondertussen halveerde de koers opnieuw en vandaag flirt hij met de introductiewaarde van 13 euro (zie grafiek). De oorzaak is onduidelijkheid over de toekomst van humaan alfaglucosidase. Het is eens wat anders dan een ondoorzichtige boekhouding. Hier staat het product dat het bedrijf tegen de ziekte van Pompe ontwikkelt op het spel. Het probleem is níét dat het product niet werkt, maar dat Pharming onverwacht de productiemethode van een concurrent had overgenomen. Deugde het eigen procédé niet? En hoezo concurrent, was Pharming dan niet de enige in zijn soort? Het feit dat het bedrijf samen met zijn Amerikaanse partner Genzyme een smak geld betaalde voor de rechten op dat nieuwe procédé, maakt de pil nog moeilijker te slikken.

De ziekte van Pompe

is dodelijk. Het gaat om een spierverslapping die geleidelijk het hele lijf lamlegt. De ziekte is erfelijk en tot op heden ongeneeslijk. Pompe-patiënten slaan koolhydraten uit de voeding op in hun spierweefsel. Ze missen het eiwit alfaglucosidase, dat die koolhydraten moet helpen afbreken. Het gevolg is een terugval van de spieren met de dood tot gevolg.

Dodelijk, maar gelukkig zeldzaam. Er zijn naar schatting maar 10.000 patiënten in de westerse wereld. Zulke ziekten lieten farmaceutische concerns lange tijd links liggen. Rentabiliteit halen uit zo’n kleine doelgroep blijft immers een moeilijke kwestie. In het begin van de jaren tachtig nam de Verenigde Staten echter maatregelen om onderzoek naar zeldzame ziekten te bevorderen. Dergelijke geneesmiddelen kregen de status van orphan drug. Die verleent aan de producent die als eerste met een therapie komt een Amerikaans marktmonopolie van zeven jaar. De Europese Unie keurde onlangs een gelijkaardige maatregel goed met een bescherming van tien jaar.

Pharming begon in 1995 naar een therapie tegen de ziekte van Pompe te zoeken. Het sleutelde aan het DNA van konijntjes, totdat die melk gaven met daarin alfaglucosidase. Na uitzuivering uit de melk wordt dat eiwit aan de patiënten via een infuus toegediend. Eind vorig jaar bleek de behandeling al te werken bij vier patiëntjes die aan de klinische proeven deelnamen. In vakjargon: Pharming rondde met succes de klinische proeven fase II af. Daarbij wordt de therapie op een kleine groep proefpersonen uitgetest. Het succes is indrukwekkend: de patiëntjes waren zonder het middel al dood geweest.

De goede resultaten lieten de beurskoers van Pharming niet onberoerd. Alleen een derde proeffase, op een grotere groep patiënten, staat een marktintroductie nog in de weg. Die proeven kosten een aardige duit, maar daar zit het bedrijf niet meteen om verlegen. In 1998 sloot Pharming bovendien een partnership met het Amerikaanse Genzyme Corporation af, dat ervaring én centen in huis had.

Maar er hing wat in de lucht. In maart van dit jaar betaalden Pharming en Genzyme 20 miljoen dollar voor het procédé van concurrent Synpac. Het bericht sloeg in als een bom. Het Brits-Taiwanese Synpac had onder de naam Pompase een techniek ontwikkeld die met de konijnen van Pharming kon wedijveren. Hun geheime wapen? Chinese hamsters. De humane alfaglucosidase wordt in dit geval aangemaakt uit in vitro gekweekte hamstercellen.

Verschillende analisten

waren wit van woede. De hele tijd waren ze in de waan dat Pharming een van de eerste winstgevende biotechbedrijven in Europa zou worden. Dat leek plots veraf, al benadrukt het bedrijf dat de kans op slagen juist toenam. Pharming had dan wel afstand genomen van zijn zelfontwikkelde konijnentechniek, de status van orphan drug lag nu zeker binnen hun bereik. Vice-president Gerard Van Beynum: “We hadden met ons productieprocédé in transgene konijnen een voorsprong van enkele maanden, maar we vreesden dat de Amerikaanse Food and Drug Administration(FDA) de hamstertechniek sneller zou goedkeuren. De FDA dreigde meer tijd nodig te hebben met onze methode omdat ze weinig ervaring heeft met de aanmaak van geneesmiddelen in transgene dieren.”

De beleggers hadden hun buik vol van al die knaagdieren, en het aandeel viel uit de gratie. “Het management verzuimde ons op de hoogte te houden van een concurrent en het daarmee verbonden risico,” zegt Benoit Bouche, analist bij Puilaetco. “Dat leidde echt tot een vertrouwenscrisis. Objectiever bekeken zit er bij Pharming echter genoeg potentieel om een van de interessantste biotechbedrijven van Europa te blijven.”

Andere analisten menen dat de 20 miljoen dollar voor Pompase op de rentabiliteit van het bedrijf weegt. Op langere termijn zal die afhangen van de andere producten die Pharming nog ontwikkelt. Alfaglucosidase meegerekend zijn dat er momenteel zes. Het oudste is humaan lactoferrine, een eiwit met antibiotische en ontstekingswerende eigenschappen dat uit koeienmelk wordt gewonnen. De markt voor dit middel wordt op één miljard dollar geschat. Voor storingen in het immuniteitssysteem werkt Pharming in Geel aan een humaan C1-remmer op basis van konijnenmelk. Daarvoor werkt het met de Amerikaanse farmareus Baxter samen. Het is een nicheproduct met een markt van minder dan 200 miljoen dollar. Het koeienmiddel Humaan factor-8 richt zich dan weer op hemofiliepatiënten. In dezelfde sfeer heeft het Amerikaanse Rode Kruis een ontwikkelingsprogramma met Pharming lopen om het bloedstollingsmiddel fibrinogeen uit koeienmelk te winnen. Het Rode Kruis doet dat momenteel op basis van ingezameld bloed, maar zocht door de schaarste aan bloeddonors naar een alternatief. En dan is er nog collageen dat voor de behandeling van wonden en littekens wordt gebruikt.

Heel wat waarnemers interpreteerden Pharmings overstap van konijnen naar hamsters als een managementfout. Gerard Van Beynum is het daar nadrukkelijk niet mee eens. “We verkozen de markt boven onze eigen technologie. Het is ontzettend belangrijk dat een technologisch bedrijf die stap kan zetten. Voor hetzelfde geld blijven we ons op de eigen technologie blindstaren en lopen we het monopolie van zeven jaar als orphan drug mis.”

Toch lijkt er wat te schorten aan de communicatie over de behaalde successen. Wat kan men anders denken van topman Hersbachs uitlatingen over winstgevendheid? Eerst beloofde die een break-even tegen 2000, dan 2001 en uiteindelijk 2003. Wellicht haalt de onderneming nu ook dat streefdoel niet. Beleggers en analisten houden niet zo van loze beloften.

Geeft Pharming door

de keuze voor Pompase belangrijke assets uit handen? “Onze echte waarde ligt op het vlak van de uitzuivering van de melk,” zegt Philippe Van Holle, managing director van de Belgische Pharming-tak. “Dat is precies het punt waarop Geel een uitblinkersrol speelt binnen de groep.”

Het management benadrukt dat het nog altijd in de strategie gelooft. “We begrijpen de reactie, maar het is aan ons om te bewijzen dat we de juiste koers varen,” aldus Van Beynum. Dat blijkt ook uit recente berichten. Half september kreeg Pharming bij het Amerikaanse patentbureau het octrooi voor humaan alfaglucosidase, onafhankelijk van de gekozen productiemethode. En nu is er dan ook de positieve uitkomst van de klinische tests (fase II) met Pompase. Het ziet er dus naar uit dat de patiënten van Pompe hun therapie zullen krijgen.

roeland byl