Viagra voor de hersenen

Waar heb ik mijn autosleutels gelegd? Hoe heet die persoon weer? En heeft er iemand mijn aansteker gezien? Geen nood: biotechbedrijven zijn nog slechts een haarbreed verwijderd van medicamenten die wegdeemsterende hersenen helpen om beter te herinneren en gekwelde geesten om beter te vergeten.

In een klein lab in het noorden van de Amerikaanse staat New Jersey zijn onderzoekers bezig te peilen naar de ingewikkelde structuur van ons geheugen. Piepkleine metalen elektroden zappen met precieze tussenpozen minuscule stoten elektriciteit in schijfjes rattenhersenen. Een robotachtige pomp druppelt experimentele geneesmiddelen langs plastic buisjes op de hersencellen, terwijl andere elektroden meten hoe de medicamenten de hersenactiviteit beïnvloeden.

Memory Pharmaceuticals, het biotechnologiebedrijf dat zich met dergelijke zaken bezighoudt, zit in het koppeloton van een intensieve wetenschappelijke race om het eerste doeltreffende geheugenversterkende geneesmiddel te ontwikkelen. Geruime tijd behoorde het allemaal tot de wereld van de sciencefiction, maar nu zijn onderzoekers wel degelijk bezig met de ontcijfering van de moleculaire details van hoe geheugen totstandkomt en hoe het weer verloren gaat. Een fundamentele eerste stap hebben ze intussen al gezet: ze hebben in de hersenen de genen en proteïnen geïdentificeerd die de vorming van geheugen regelen. Ze staan op het punt om een soort Viagra voor de hersenen te ontwikkelen, een chemische substantie die een orgaan dat door de ouderdom weggekwijnd is, nieuw leven kan inblazen. Die nieuwe generatie geneesmiddelen zou geheugenverlies kunnen verhelpen, zowel bij ernstig zieken als bij mensen die gewoon verstrooid zijn.

“Mijn vrienden blijven maar vragen wanneer het rode pilletje er eindelijk aankomt,” zegt Eric Kandel, de 72-jarige nestor van dat specifieke onderzoeksgebied. Hij is onderzoeker aan de Columbia University, stichtte Memory Pharmaceuticals in 1998 en won de Nobelprijs in 2000. Hij begon zijn werkzaamheden in de jaren vijftig, op een ogenblik dat de meeste onderzoekers dergelijke activiteiten als futiel beschouwden. “Als we op die manier vooruitgang blijven boeken, zullen we binnen vijf tot tien jaar over geneesmiddelen beschikken tegen geheugenverlies dat verband houdt met ouderdom,” zegt hij. In zijn lab hebben scheikundigen al prototypes ontwikkeld die dergelijk geheugenverlies tegengaan en die grauwe muizen even snel door een labyrint doen lopen als jongere exemplaren. Proeven op mensen zouden volgend jaar al kunnen beginnen.

De aartsrivaal van Kandel in die race is de 25 jaar jongere Timothy Tully. Hij is 47, onderzoeker in het Cold Spring Harbor Laboratory en oprichter van het privé-bedrijf Helicon Therapeutics in Farmingdale, N.Y. Tully hoopt binnen twee jaar met menselijke proeven te kunnen beginnen.

Miljardenmarkt

Andere kleine biotechbedrijven en grote farmaondernemingen, waaronder Merck, Johnson & Johnson en GlaxoSmithKline, hebben intussen de achtervolging ingezet. Aan de meet wacht een prijs in de vorm van een aandeel in wat een van de enorme wereldwijde geneesmiddelenmarkten van de toekomst zal worden.

De eerste gebruikers worden de zowat vier miljoen Amerikanen die aangetast zijn door Alzheimer, maar de uiteindelijke markt zal veel breder zijn. Verschillende miljoenen mensen lijden aan het zogenaamde ‘ mild cognitive impairment‘-syndroom (MCI) en Pfizer en J&J zijn nu aan het uittesten of die aandoening behandeld kan worden met hun reeds toegelaten Alzheimermedicamenten Aricept en Reminyl.

Van daaruit krikt de markt zichzelf al snel op. Afhankelijk van hun werkingsmechanisme zouden geheugenmedicamenten gebruikt kunnen worden bij de behandeling van miljoenen mensen met een hersentrauma of die getroffen werden door het syndroom van Down of een geestelijke handicap. Patiënten die herstellen van een zware beroerte zullen wellicht ooit geheugenmedicamenten slikken terwijl ze cognitieve therapie krijgen om fundamentele bewegingen en spraak opnieuw aan te leren. Sommige nieuwe geneesmiddelen zouden zelfs slechte herinneringen kunnen blokkeren.

Dit is waar het allemaal om draait: de behandeling van 76 miljoen mensen van middelbare leeftijd, die weliswaar niet dement zijn, maar die toch een middel zoeken om de frustrerende vergeetachtigheid weg te werken die nu eenmaal met het ouder worden gepaard gaat. “In de industrie wordt daaraan al gedacht. Het zou een enorme markt zijn, maar de geneesmiddelen moeten ook bijzonder veilig zijn,” zegt Paul Herrling, chef-onderzoek bij Novartis. James Mc Caugh, een neurofysicus aan de universiteit van Californië in Irvine, voegt eraan toe: “De farmaceutische bedrijven zullen het u niet komen vertellen, maar ze mikken eigenlijk op de markt van de mensen zonder handicap – de 44-jarige verkoper die zich de namen van zijn klanten tracht te herinneren.”

Een pil die geslikt wordt door miljoenen gezonde mensen, op zoek naar een stukje mentale voorsprong, kan echter aanzienlijke risico’s inhouden. Vergeetachtigheid vormt een belangrijk onderdeel van het correct functioneren van de geest. Een te krachtig geneesmiddel kan een ravage aanrichten op emotioneel vlak of het brein overspoelen met nutteloze rommel. Een dergelijke pil mag dan ook geen neveneffecten vertonen voor ze ook voor matige gebreken aangewend wordt. De regelgevers zouden er trouwens voor terugdeinzen om een lifestyle-medicament toe te laten als er ook maar het minste risico mee verbonden is. De grote vraag is, uiteraard, of dergelijke geneesmiddelen wel degelijk aan de verwachtingen zullen beantwoorden. Sommige wetenschappers staan daar sceptisch tegenover.

Fruitvliegen

Mocht er ooit een flesje geheugenpillen op uw nachtkastje verschijnen, dan zal een groot deel van de verdienste daarvoor gaan naar Tully en Kandel, die daarbij de hulp kregen van twee van Gods meest nederige creaturen: de fruitvlieg en de zeenaaktslak. De fundamentele mechanismen van de geheugenvorming bij mensen verschillen immers niet veel van die bij slakken, vliegen of andere eenvoudige schepsels. Hersencellen blijken bij alle dieren vergelijkbaar te zijn. Het verschil schuilt in de complexiteit van de ‘bedrading’ die ze met elkaar verbindt. “Mensen zijn als laptops en vliegen zijn als een transistorradio,” zegt Tully.

Na een reeks baanbrekende studies kwam Kandel tot de bevinding dat de zenuwcellen van de zeenaaktslak (en impliciet dus ook de hersencellen van de mens) een subtiele elektrochemische paringsdans uitvoeren die hun onderlinge banden versterkt. Kortetermijngeheugen is zoiets als een avontuurtje voor een nacht en wordt samengehouden door een vluchtige maar intense opstoot van chemicaliën die de cellen aan elkaar binden. Het effect vervaagt na enkele minuten of uren. Langetermijngeheugen, daarentegen, is meer zoiets als een huwelijk en wordt gesmeed voor weken of jaren dankzij nieuwe proteïnen, die de synapsen die de cellen met elkaar verbinden versterken. Maar ook dat geheugen ebt na verloop van tijd weg.

Kandel droeg ook bij tot het bewijs dat een boodschapper met de naam ‘cyclisch AMP’ (adenosine monofosfaat) een centrale rol speelt bij de vorming van geheugen. Hij bevindt zich binnenin de cel en treedt in actie wanneer hij bepaalde signalen ontvangt van andere cellen. Hij activeert dan proteïnen die de verbinding tussen twee zenuwcellen tijdelijk versterken. cAMP is echter alleen maar een boodschapper, het produceert geen nieuwe proteïnen, die essentieel zijn voor de opbouw van langetermijngeheugen. In 1990 ontdekte Kandel een intrigerende molecule, die eveneens bij het proces betrokken leek: CREB (c-AMP response element binding protein),. Zijn team toonde aan dat door het CREB te blokkeren in de zenuwcellen van de zeenaaktslak, ook het langetermijngeheugen geblokkeerd werd zonder dat het kortetermijngeheugen werd aangetast.

Kandel had toen de eerste aanwijzingen in handen, maar het meest doorslaggevende bewijs van de invloed die CREB op het geheugen kan uitoefenen, kwam van Tim Tully en zijn collega in Cold Spring, Jerry Yin. In 1994 schiepen Tully en Yin fruitvliegen met een fotografisch geheugen door ze te manipuleren met CREB-proteïne die op de ‘aan’-stand stond. Het kostte normale vliegen tien pogingen om een geparfumeerde kamer te ontwijken waar ze een elektrische schok toegediend kregen. De supervliegen van Tully hadden maar één poging nodig.

De experimenten met zeenaaktslakken en fruitvliegen toonden aan dat CREB, dat zich ergens rond de kern van een hersencel ophoudt, een soort van moleculaire ‘aannemer’ is voor de opbouw van geheugen. CREB draagt ertoe bij dat die genen ingeschakeld worden die nodig zijn om nieuwe proteïnen aan te maken die permanente verbindingen leggen tussen zenuwcellen. Het is in die verbindingen dat het langetermijngeheugen opgeslagen wordt.

De teams van Tully en Kandel vonden nog een tweede factor: de CREB-onderdrukker. Yin en Tully brachten bij de vliegen een teveel aan CREB-repressor in en dat leidde ertoe dat ze geen geheugen meer vormden, ook niet na herhaalde pogingen. Blijkbaar weerhoudt de CREB-onderdrukker de hersenen ervan om vast te lopen in een moeras van willekeurige details.

Antidepressivum

Cyclisch AMP en CREB vormen nu doelwitten voor geneesmiddelen. In 1998 injecteerde het team van Kandel ouder wordende muizen met het mislukte antidepressivum Rolipram, dat de afbraak van cyclisch AMP verhindert door het enzym phosphodiesterase-4 te blokkeren. Gehoopt werd dat het middel de oude, vermoeide hersencellen zou oppeppen. Rolipram werd al in de jaren tachtig ontwikkeld, maar het kwam nooit van de grond omdat het niet goed werkte en misselijkheid en braakneigingen veroorzaakte. Maar, wonder boven wonder, oude muizen begonnen met Rolipram sneller hun weg te vinden in labyrinten.

Op dit ogenblik is Kandel bezig met de ontwikkeling van een op Rolipram gelijkend geneesmiddel dat zich richt op de geheugencentra in de hersenen maar daarbij de zones vermijdt die de braakreflex regelen. Blijkt nu dat er zo’n 20 varianten van phosphodiesterase-4 bestaan, die elk een andere rol vervullen. De onderzoekers van Memory Pharmaceuticals zijn nu zorgvuldig bezig met het in kaart brengen van de verschillende gebieden in de hersenen waar elk van die varianten aangetroffen wordt. Er wordt gesleuteld aan prototypes van geneesmiddelen die alleen de varianten blokkeren die zich in de hippocampus bevinden.

Bij proefnemingen op dieren zijn die verbindingen even succesvol als Rolipram, zonder evenwel de vervelende neveneffecten te vertonen. De eerste proeven op mensen zullen binnen zowat anderhalf jaar plaatsvinden, waarschijnlijk bij mensen die lijden aan Alzheimer. Als het veilig blijkt te zijn, dan is de markt onmetelijk groot.

Robert Langreth [{ssquf}]

Copyright: Forbes.

Die nieuwe geneesmiddelen zullen geheugenverlies verhelpen, zowel bij ernstig zieken als bij mensen die gewoon verstrooid zijn.

Sommige van de nieuwe geneesmiddelen zullen slechte herinneringen kunnen blokkeren.