Biotech is geen wonderpilletje

Dokter Paul Janssen rust nooit. De 74-jarige stichter van de farmareus werkt met een ploeg farmacologen, wiskundigen en chemici aan nieuwe medicijnen. Jarenlang stond hij sceptisch tegenover biotechnologie. Wat vindt hij vandaag? En wat is zijn band met de succesvolle Vlaamse nieuwelingen Virco en Tibotec?

De schaduw van Kempense bossen valt over de villa van dokter Paul Janssen. Waar hij vroeger met vrouw en kinderen woonde, zoemt vandaag de supercomputer van het Center for Molecular Design(CMD). In dit farmaceutisch laboratorium staan weinig reageerkolven. De show wordt gestolen door 64 computers, die werden verbonden tot een superbrein. Een Belgisch-Nederlands team van dertien onderzoekers, onder leiding van dokter Janssen en zijn trouwe kompaan dokter Paul Lewi, koppelt mathematica aan farmaceutische research. Janssen en Lewi werken al 38 jaar samen. Hoewel de stichter negen jaar geleden met pensioen ging, zijn de banden met zijn creatie nooit doorgeknipt. Vandaag verdeelt dokter Janssen zijn tijd tussen het CMD en de begeleiding van een nieuwe generatie wetenschappers bij onder meer Virco (diagnostica) en Tibotec (therapeutica) in Mechelen.

De faam van de stichter van Janssen Pharmaceutica stijgt boven elke biotechonderneming van de Lage Landen uit. Hij gaat in tegen gewoontes, politiek correct denken en conventies. En dat heeft zijn pacht opgebracht. De ster in de farmadivisie van de Amerikaanse groep Johnson & Johnson blijft tot nader order Janssen Pharmaceutica.

Jarenlang was het stil rond de man. Tot plots bleek dat hij mee een doorbraak forceerde in de ontwikkeling van een middel tegen aids. Dokter Janssen heeft zichzelf altijd een orkestleider genoemd. Zo te zien heeft hij nog altijd het dirigeerstokje in handen.

TRENDS. In vroegere interviews toonde u zich geen grote voorstander van biotechnologie. In 1985 was u zeer sceptisch. Vijftien jaar later schatten de meeste waarnemers het groeipotentieel van biotech groter in dan dat van de klassieke farma. Heeft u zich vergist of is het enthousiasme over het ontrafelde menselijke genoom te groot?

DR. PAUL JANSSEN. “Ik ben over dat thema vaak verkeerd begrepen. Vandaag vind ik dat ‘bio’ dikwijls ten onrechte als voorvoegsel wordt gebruikt. Ik verzet me tegen de opdeling tussen biotechnologie en chemie. Biotech is zo oud als de straat. En ik ben er nog altijd van overtuigd dat biotechnologie geen grote rol zal spelen in de productie van geneesmiddelen.

Let op, biotechnologie is erg interessant en in sommige gevallen onontbeerlijk, maar kwantitatief zal de techniek nooit de rol van de chemie kunnen overnemen. De organische chemie is niet aan het uitsterven. Vandaag zijn 99 geneesmiddelen op de 100 nog altijd een gevolg van organische synthese, en dat zal nog lang de overgrote meerderheid blijven.”

Toch zouden er 230 stoffen in de pijplijn zitten die via biotechnologische weg zijn gemaakt.

JANSSEN. “Dat kan best zijn. Alleen, ik heb die lijst nooit gezien en je kunt je afvragen hoeveel van die stoffen de eindmeet zullen halen. Als er vandaag een daling van het aantal nieuwe ‘klassieke’ geneesmiddelen is, heeft dat meer te maken met strengere goedkeuringsprocedures dan met de stand van de wetenschap. Neem nu Japan. Voor de invoering van een nieuw geneesmiddel moet je daar je klinische resultaten herhalen. De anticonceptiepil was daar lange tijd verboden. En dat is geen kwestie van wetenschap maar van politiek.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) legt de lat telkens hoger. De ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel loopt nu al over een tijdsspanne van twaalf tot dertien jaar, en de kostprijs van een dossier stijgt al gauw boven de 500 miljoen dollar. Nieuwe geneesmiddelen worden duurder en duurder. Het gevolg is een steeds nauwere ruimte voor de industrie om in te opereren. Vandaag is elke achterdocht, gerechtvaardigd of niet, blijkbaar voldoende reden voor een grote discussie over de veiligheid van de geneesmiddelenindustrie. Dat werkt uiterst contraproductief.”

U bent nu al enkele jaren betrokken bij het Center for Molecular Design. Dat bedrijf steunt op de visie dat men geneesmiddelen virtueel kan ontwerpen.

JANSSEN. “Het CMD houdt zich inderdaad bezig met het ontwerpen van nieuwe chemische moleculen met behulp van een supercomputer. We focussen op het aids-virus en het influenzavirus. Dat lijkt misschien beperkt, maar het probleem met de virologie is dat er maar een beperkt aantal virussen goed bekend zijn. Daarom kozen we voor HIV en influenza als doelmoleculen. Voor het eerst in de geschiedenis zullen we met de computer kunnen voorspellen welke stoffen een kans maken om het tot geneesmiddel te brengen. Ik kijk helemaal niet neer op empirische screening, maar een moleculenbibliotheek telt vandaag gemakkelijk 100.000 exemplaren. Het CMD probeert de empirische screening te vervangen door meer rationaliteit. Op dat vlak is CMD een pionier en uniek. Eigen lof stinkt, maar toch durf ik te stellen dat er geen andere centra zijn die zich daarmee bezighouden.”

U legt een stuk van uw vroegere scepsis af?

JANSSEN. “Niet alleen ik, ook andere onderzoekers stonden enkele jaren geleden sceptisch tegenover de mathematische aanpak van het geneesmiddelenonderzoek. Vandaag ben ik optimistischer. In bepaalde uitzonderlijke gevallen kan de mathematica concrete resultaten opleveren. In het geval van HIV en influenza is dat omdat we de zogenaamde kristalstructuur van een aantal proteïnen kennen.

Kan de toenemende computerkracht een oplossing bieden?

JANSSEN. “Een computer is een ingewikkelde rekenmachine. Die hadden we vroeger ook. Het enige wat voor onze manier van werken uiteindelijk veranderd is, is de mogelijkheid om beelden en situaties op een scherm te projecteren. Dat konden we vroeger niet. Virussen hebben de vervelende eigenschap dat ze muteren. Die mutanten bestuderen, levert erg interessante informatie op over weerstand. Maar er is een onderscheid tussen het begrijpen en het kristalliseren van alle mutaties. Dat is een reusachtig werk. En voorlopig hebben we voor veel mutaties niet eens voldoende gegevens. Er is nog een heel lange weg af te leggen.”

Wat is uw band met Janssen Pharmaceutica nog? Uiteindelijk ging u in 1992 toch met pensioen?

JANSSEN. “Het CMD wordt gefinancierd door Janssen Research Foundation ( nvdr – de researchafdeling van Janssen Pharmaceutica). We werken met een kleine groep mensen, zonder hiërarchie, en laten de wetenschappers de ruimte om aan onderzoek te doen volgens hun inzichten en uitgangspunten. Ik dring hen niets op, en er staat geen marketeer achter de deur om te wijzen op wat er moet gebeuren. Op die manier kan dat kleine team meer bereiken.

Ik ben de peter van het centrum. De eigenlijke leiding is in handen van mijn jarenlange researchpartner, dokter Lewi.

We combineren drie disciplines. We gebruiken moleculaire modellering om te kijken welke stoffen op welke plaatsen kunnen passen in de doelproteïnen. Daarnaast is er organische scheikunde om te bestuderen in welke mate de stoffen chemisch realiseerbaar zijn. En dan is er informatica, omdat er nu eenmaal geen standaardtoepassingen voor dit werk bestaan.

We kiezen ook heel bewust voor een kleine groep wetenschappers. Ik ben fel gekant tegen bureaucratisering en tegen onderzoek dat vanuit de marketing en de verkoop wordt aangedreven. Grote firma’s denken vaak dat wanneer je twee onderzoekscellen met een lege pijplijn bij elkaar voegt, er plots een volle pijplijn voorhanden is. Dat is allesbehalve waar en daarom zijn de meeste fusies van farmagroepen catastrofaal.”

Het middel tegen aids dat Tibotec onlangs aankondigde, rolde hier eerst uit de computer. Wat is er nog meer op komst?

JANSSEN. “Over concrete producten kunnen we niets zeggen. Anders wordt de Amerikaanse FDA erg boos. Trouwens, wat het HIV-middel betreft, dat moet zich in klinische proeven nog bewijzen. Wij houden ons alleen bezig met het onderzoek; Tibotec doet de ontwikkeling van de stoffenfamilie. We hebben er op basis van ons onderzoek alle vertrouwen in dat het om een succesvol product gaat. Maar het is nu eenmaal noodzakelijk dat de rest van de wereld daar ook van wordt overtuigd. Dat heet ontwikkeling, en het is een tijdrovende, moeilijke en dure karwei. En eigenlijk is het ook frustrerend. Als je een nieuw middel vindt, dan heerst er meestal eerst ongeloof. Als je dan met klinische tests bewijst dat je gelijk hebt, blijkt het volgens de tegenstanders ineens niet meer zo belangrijk te zijn. En als je er dan de wereld mee hebt veroverd, moet je er niet mee pronken, want dan is de reactie meestal ‘dat wisten we toch al’.”

Moet het huidige belang van patenten verminderd worden? Is het onafhankelijke statuut van CMD niet gedeeltelijk gekozen om geneesmiddelen op een ethische manier tegen een aanvaardbare prijs op de markt te brengen?

JANSSEN. “Neen! De wereld kan niet zonder patenten. Kijk maar naar de desolate toestand waarin het communisme de Russische gezondheidszorg en het geneesmiddelenonderzoek achterliet. In Hongarije – zoals u weet heeft Janssen Research wetenschappelijk gezien onder meer Hongaarse wortels – is er na de communistische overname en na het schrappen van de eigendomsrechten op geneesmiddelen, niets maar dan ook niets gevonden. Ondanks het feit dat daar een levendige geneesmiddelenindustrie met knappe onderzoekers bestond. Zonder de bescherming door octrooien valt de innovatie in het geneesmiddelenonderzoek meteen op nul. Wat er dus op de jongste aids-conferentie in Durban over patenten en grijperige farmamultinationals verteld is, is complete larie.”

De researchers van Tibotec noemen u hun geestelijke vader. Ze hebben het dan over uw visie op geneesmiddelen. Waar berust die visie op, en hoe pas Tibotec daarin?

JANSSEN. “We streven bij een project naar een ideaal geneesmiddel. Dat moet aan vijf voorwaarden voldoen. Het moet altijd werken, mag geen neveneffecten hebben, hoeft maar één keer per dag te worden ingenomen, moet makkelijk te maken zijn, en moet beschermd worden door een sterk en waterdicht patent. Dat is het rolmodel voor een ideaal geneesmiddel. Jammer genoeg bestaat een dergelijk product niet. Met Vermox ( nvdr – een middel tegen wormziekten) van Janssen Pharmaceutica kwamen we waarschijnlijk dicht in de buurt. En vandaag heeft Vermox nog altijd nagenoeg 100% van de wereldmarkt in handen.

Janssen Pharmaceutica is groot geworden door zijn eigenzinnige onderzoekscultuur, waarbij de research gekoppeld was aan de mensen die ideeën hadden. We gingen niet uit van vooringenomenheden. Door de instroom van onderzoekers evolueerden we bijvoorbeeld naar de parasitologie, de mycologie, de virologie en konden we interessante combinaties maken. Ik heb zeer, zeer veel geleerd van mijn medewerkers. Pragmatisch zijn we ook aanbeland bij de studie en de geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel, de psychiatrie en de cardiologie. Ex-kolonialen zetten ons op het spoor van de wormziekten en hun bestrijding, enzovoort. Die vrijgevochten onderzoekscultuur heb ik voortgezet in dit centrum. Het CMD is een denktank.”

In hoeverre zal het nieuwe middel tegen HIV beantwoorden aan uw ideale matrix?

JANSSEN. “We zoeken vooral naar een monotherapie. Vandaag gelooft niemand dat het mogelijk is om HIV te bestrijden zonder een geneesmiddelencocktail. Wij dus wel.”

Hoe kwam de samenwerking tot stand met Rudi Pauwels, gedelegeerd bestuurder van Tibotec en voorzitter van Virco?

JANSSEN. “We zijn bij Janssen Pharmaceutica in 1982 met het onderzoek naar aids begonnen. In die tijd lieten we het Leuvense Rega Instituut de chemische stoffen in onze bibliotheek screenen op hun mogelijke werking tegen HIV. Rudi Pauwels was verantwoordelijk voor die screening. Ik heb hem toen gestimuleerd om Tibotec op te starten omdat de doorgroeimogelijkheden binnen Rega beperkt waren voor apothekers – zijn achtergrond. Janssen Pharmaceutica heeft toen aan Tibotec gevraagd om de screening voort te zetten. Dat we dat buitenshuis moesten doen, kwam doordat de vakbonden bij Janssen Pharmaceutica zich ertegen verzetten dat we HIV-1 in het bedrijf zouden binnenbrengen. Een eerste resultaat was de ontwikkeling van zogenaamde Tibo’s, een familie stoffen die vandaag de basis zijn van de populairste aids-remmers.”

Roeland Byl – Frans Crols